Dexamethason versus prednison til astmabehandling i den pædiatriske indlagte befolkning; en forundersøgelse

1. BAGGRUND OG BAGGRUND 1.1 Baggrundsinformation Opsummering af problemet Astma er den mest almindelige kroniske børnesygdom, som rammer over 15 % af børn mellem 4 og 11 år. I 2004 bidrog astma til 10 % og 8 % af alle canadiske hospitalsindlæggelser for børn i alderen 0 til 4 år og 5 til 14 år. I Ontario er sygdomsbyrden forårsaget af astma enorm, og den tegner sig for en tredjedel af de offentlige udgifter for den almindelige befolkning.

   Et nøgleelement til behandling af børn med akutte astmaforværringer er administration af kortikosteroider. Kortikosteroider (CS) reducerer behovet for hospitalsindlæggelse og risikoen for tilbagefald efter indledende behandling og kan også lette en tidligere udskrivning fra hospitalet.

   Mens nogle hospitaler allerede bruger en kort kur med dexamethason til den indlagte astmabehandling, er der ingen evidens for at understøtte denne praksis i den indlagte befolkning. De fleste nuværende CS-behandlingsregimer til behandling af børn indlagt med en astmaforværring består af et 5-dages forløb med prednison eller prednisolon. Prednison og prednisolon er dog forbundet med dårlig smag og betydelige opkastninger samt dårlig efterlevelse af behandlingsforløbet. Livstidsprævalensen af ​​astma hos canadiske børn er blevet anslået til 11 % til 16 %, og astmaforværringer er den førende årsag til hospitalsindlæggelse hos børn. På Children's Hospital of Eastern Ontario (CHEO) blev 215 børn indlagt på de indlagte afdelinger for astma i 2015, hvilket repræsenterer 5,4 % af de årlige medicinske indlæggelser.

   Den nuværende standard for pleje af kortikosteroider til indlæggelsesbehandling af astma CS er en af ​​hjørnestenene i behandlingen af ​​akut astma. De bør administreres så tidligt som muligt i Akutafdelingen (ED). Behandling med CS reducerer behovet for hospitalsindlæggelse, mindsker risikoen for tilbagefald efter behandlingen og fører til en kortere liggetid. Nuværende kortikosteroidbehandlingsregimer til behandling af børn indlagt med en astmaforværring består typisk af en 4-dages kur med prednison eller prednisolon ud over den dosis af oral CS modtaget i ED.

   Dexamethason vs prednison/prednisolonbehandling En nylig meta-analyse har vist, at 2 dage med dexamethason én gang dagligt er mindst lige så effektiv som 5 dages prednison til at forhindre tilbagefald ved ambulant pædiatrisk astma. Derudover var patienter, der fik dexamethason, signifikant mindre tilbøjelige til at opleve opkastning i ED og selv efter hjemkomst. Foreløbige omkostningsestimater tyder på, at dexamethason kan resultere i mindst $3500 omkostningsbesparelser pr. 100 patienter sammenlignet med traditionel behandling med prednison eller prednisolon. Hos CHEO ville dette resultere i over $7000 i besparelser om året.

   Overholdelse af kortikosteroidbehandling Prednison er kun tilgængelig i Canada som en tablet eller sammensat suspension, hvilket begrænser brugen på grund af synkeevne og tilgængelighed. Sammenlignet med dexamethason er prednisolon forbundet med dårlig smag, betydelig opkastning og dårlig compliance. Prednison og prednisolon er sammensat med lignende opskrifter og har derfor en lignende smag. Overholdelse af 5 dages prednison er i en undersøgelse blevet estimeret til at være så lav som 64 % for pædiatrisk astma. Som nævnt ovenfor viser ambulant evidens, at en 2-dages kur med dexamethason er lige så effektiv som en længere kur med prednison og prednisolon og tolereres bedre. Men som bestemt af en systematisk gennemgang udført af hovedforskeren af ​​dette nuværende forslag (PROSPERO 2016:CRD42016041766), mangler undersøgelser af indlagte patienter. Lovende nok har en retrospektiv kohorteundersøgelse af pædiatriske indlagte patienter indlagt med astma antydet, at dexamethason sammenlignet med prednison/prednisolon kan resultere i en kortere indlæggelsestid og reducerede omkostninger uden forskel i antallet af overførsler til intensiv eller genindlæggelser.

   Sikkerhed ved dexamethason Dexamethason er et potent glukokortikoid med en lang halveringstid, og der er derfor rejst bekymringer vedrørende dets potentiale for binyrebarksuppression. Imidlertid fandt en undersøgelse af højdosis (~1,7 mg/kg) IM dexamethason ved akut astma ingen signifikant forskel i binyrefunktion på dag 14 mellem enkeltdosis dexamethason og 5 dages oral prednison. Graden af ​​binyrebarksuppression induceret af dexamethason er sandsynligvis sammenlignelig med den, der observeres med intravenøs methylprednisolon eller moderate til høje doser af inhalerede kortikosteroider. Børn i vores foreslåede undersøgelse vil modtage en kumulativ dexamethasondosis på 1,2 mg/kg oralt, betydeligt mindre end brugt i det førnævnte studie.

   1.2 Begrundelse I betragtning af vigtigheden af ​​CS i behandlingen af ​​astma, det signifikante fald i tilbagefald forbundet med brugen heraf og den høje forekomst af astma hos børn, er der behov for at afgøre, om en bedre tolereret og mere velsmagende CS kan bruges som den første linjeterapi. Selvom der findes ambulante data om dette spørgsmål, er ekstrapolering af behandlingsregimer fra den ambulante befolkning muligvis ikke passende, da hospitalsindlagte børn repræsenterer en sygere gruppe patienter end dem, der udskrives fra akutmodtagelsen.

   For at afgøre, om dexamethason er mindst lige så effektiv af prednison/prednisolon til behandling af indlagt astma, foreslår efterforskerne en feasibility-undersøgelse, som et første skridt i udviklingen af ​​et fremtidigt multi-site forsøg.

2. STUDIEMÅL

Efterforskerne planlægger at bestemme gennemførligheden af ​​et non-inferiority-forsøg, der sammenligner 2 dages dexamethason med 4 dages indlagt prednison/prednisolon til indlagt astmabehandling. Specifikt vil efterforskerne bestemme gennemførligheden af:

1. Indskrivelse af patienter ved indlæggelse på hospitalet, efter at de har modtaget deres første dosis kortikosteroid (CS) i ED
2. At bede patienter og/eller pårørende om at udfylde en symptomdagbog ugentligt i 4 uger
3. Revurdering af patienter 7 dage efter indlæggelsesdag
4. Gennemførelse af telefonopfølgning 4 uger efter udskrivelse fra hospitalet
5. Indsamling af sundhedsudnyttelsesdata efter udskrivelse.

3 METODOLOGI 3.1 Forsøgsdesign Der foreslås et pragmatisk randomiseret forsøg. Børn, der præsenterer sig på Children's Hospital of Eastern Ontario (CHEO) Emergency Department (ED) vil modtage CS (typisk prednison/prednisolon 2mg/kg) i henhold til standarden for pleje, der er beskrevet i ED's fortrykte ordre og sygeplejedirektivet. . Denne praksis adskiller sig fra de fleste andre pædiatriske ED'er i hele landet, hvor børn typisk modtager dexamethason 0,3 mg/kg ved præsentation til ED. Da der er betydelig ambulant evidens, der viser, at dexamethason ikke er ringere end prednison til ambulant astmabehandling, er det muligt, at CHEO ED vil være gået over til at administrere dexamethason 0,3 mg/kg til børn med akut astmaeksacerbation på det tidspunkt, hvor denne undersøgelse er implementeret. Det vil ikke være muligt at blinde deltagerne og medlemmer af sundhedsteamet. I betragtning af, at efterforskerne sigter mod at teste effektiviteten af ​​deres intervention på tværs af rutinemæssig klinisk praksis, valgte de at udføre et pragmatisk forsøg. Da smagen af ​​CS sandsynligvis vil påvirke compliance, vil maskering af smagen af ​​CS for at sikre blinding mindske evnen til at opdage en forskel i compliance på grund af smag. Da varigheden af ​​terapien for prednison/prednisolon er længere end for dexamethason, ville indførelsen af ​​placebo-doser for at sikre ens behandlingslængde også potentielt påvirke compliance og underminere efterforskernes evne til at påvise en forskel mellem grupperne. Efterforskere, dataanalytikere og forskningsassistent, der fuldfører patientvurdering ved opfølgningsbesøget, vil blive blindet for gruppeopgaver.

En forskningsassistent vil gennemgå listen over optagelser for de foregående 12 timer, to gange dagligt, fra mandag til fredag. Forskningsassistenten vil derefter bede et medlem af patientens sundhedsplejeteam (sygeplejerske ved sengekanten, sygeplejerske, beboer, personalelæge) om at bede familiemedlemmerne om tilladelse til at henvende sig til dem om undersøgelsen. Forskningsassistenten vil derefter udfylde en berettigelsesskærm og vedligeholde en telefonopfølgningsbog for patienter, der har givet samtykke. Hvis patienten er berettiget, og familien giver deres informerede samtykke, vil de blive allokeret til en af ​​undersøgelsesgrupperne. Når der er indhentet skriftligt informeret samtykke, vil forskningsassistenten kommunikere med sundhedsteamet for at sikre, at patienten fortsætter på den CS, der er påbegyndt i ED, for det passende antal doser som bestemt af CS-gruppetildelingen. Der vil blive ført en journal over alle screenede patienter, patientens berettigelse, tildeling og opfølgning for at tillade rapportering i henhold til CONSORT-retningslinjer. Der vil blive anmodet om yderligere samtykke for at få adgang til patienters sundhedsanvendelsesdata (genindlæggelser, ED-besøg, besøg hos familielæger) gennem kobling med ICES-data.

Efter indskrivningen vil patienterne blive tilfældigt fordelt i en af ​​de to behandlingsgrupper. Randomiseringsplanen vil tidligere være blevet genereret ved hjælp af en computer. Randomisering vil blive blokeret med tilfældigt valgte bloklængder på 4 eller 6. Behandlingsopgaver vil blive skrevet på et stykke papir og gemt i sekventielt nummererede uigennemsigtige kuverter opbevaret på et sikkert aflåst sted i studieforskningskontoret. PI og analytiker vil blive blindet over for behandlingsinterventionen, men forskningskoordinatoren med ansvar for at vurdere berettigelse og allokering og patientens behandlende team (læger og sygeplejersker) vil ikke på grund af arten af ​​forsøgets pragmatiske karakter.

4. ANALYSE 4.1 Prøvestørrelse Efterforskerne søgte en stikprøvestørrelse, der ville give dem mulighed for at estimere deres gennemførlighedsresultater med rimelig præcision. Som sådan har de sat sig for at opnå en fejlmargin på 15 % (dvs. halv bredde på 95 % konfidensinterval=0,15) for eventuelle proportioner, der skal estimeres (f.eks. tildelingssucces, fastholdelsessucces). Ved en hypoteseandel på 50 % fastslog de, at 43 patienter vil være nødvendige for at opnå dette præcisionsniveau. Dette giver et meget konservativt estimat, da andre andele end 50 % vil kræve færre patienter. Tager man yderligere 15 % af patienterne i betragtning som godtgørelse for nedslidning eller ufuldstændige data, har de sat et rekrutteringsmål på n=51 i alt. Med cirka 18 astmaindlæggelser om måneden, forudsat at 70 % er berettigede og 50 % af de berettigede patienter giver samtykke, forventer efterforskerne at opfylde dette stikprøvestørrelseskrav om 9 måneder.

4.2 Kvantitativ dataanalyse For alle relevante gennemførlighedsresultater vil binære proportioner (f.eks. % succes) og det tilhørende 95 % konfidensinterval blive estimeret ved hjælp af Wilson-metoden. For at hjælpe med at informere udformningen af ​​hovedforsøg (dvs. forventede effektstørrelser), vil efterforskerne anvende intention-to-treat-principper og estimere behandlingseffekten (og 95 % CI) ved at sammenligne resultater (foreslået for hovedforsøget) mellem interventionsgrupper ved hjælp af statistiske teknikker, der passer til typen og fordelingen af forskellige resultater (f. kontinuerlige, binære, tælledata).

4.3 Kvalitativ dataanalyse Semi-struktureret interview i uge 4 vil blive lydbåndet og transskriberet ordret. Analyser vil blive udført ved hjælp af NVivo 9-software. Induktiv analyse vil blive brugt til at identificere kategorier, mønstre og temaer.