Dexamethason versus prednison voor de behandeling van astma bij pediatrische intramurale patiënten; een haalbaarheidsstudie

1. ACHTERGROND EN RATIONALE 1.1 Achtergrondinformatie Samenvatting van het probleem Astma is de meest voorkomende chronische kinderziekte en treft meer dan 15% van de kinderen in de leeftijd van 4 tot 11 jaar. In 2004 droeg astma bij aan 10% en 8% van alle Canadese ziekenhuisopnames voor kinderen van respectievelijk 0 tot 4 jaar en 5 tot 14 jaar. In Ontario is de ziektelast veroorzaakt door astma enorm, goed voor een derde van de overheidsuitgaven voor de algemene bevolking.

   Een sleutelelement voor de behandeling van kinderen met acute astma-exacerbaties is de toediening van corticosteroïden. Corticosteroïden (CS) verminderen de noodzaak van ziekenhuisopname en het risico op terugval na de eerste behandeling, en kunnen ook een eerder ontslag uit het ziekenhuis vergemakkelijken.

   Hoewel sommige ziekenhuizen al een korte kuur met dexamethason gebruiken voor de intramurale astmabehandeling, is er geen bewijs om deze praktijk bij de intramurale populatie te ondersteunen. De meeste huidige CS-behandelingsregimes voor de behandeling van kinderen die in het ziekenhuis zijn opgenomen met een astma-exacerbatie bestaan ​​uit een 5-daagse kuur met prednison of prednisolon. Prednison en prednisolon worden echter in verband gebracht met een slechte smaak en aanzienlijk braken, evenals een slechte therapietrouw. De levenslange prevalentie van astma bij Canadese kinderen wordt geschat op 11% tot 16% en astma-exacerbaties zijn de belangrijkste oorzaak van ziekenhuisopname bij kinderen. In het kinderziekenhuis van Oost-Ontario (CHEO) werden in 2015 215 kinderen opgenomen op de intramurale afdelingen voor astma, wat neerkomt op 5,4% van de jaarlijkse medische opnames.

   De huidige zorgstandaard voor corticosteroïden voor intramurale behandeling van astma CS is een van de hoekstenen van de therapie voor acuut astma. Ze moeten zo vroeg mogelijk op de Spoedeisende Hulp (SEH) worden toegediend. Behandeling met CS vermindert de noodzaak van ziekenhuisopname, vermindert het risico op terugval na de behandeling en leidt tot een kortere verblijfsduur. De huidige behandelingsregimes met corticosteroïden voor de behandeling van kinderen die in het ziekenhuis zijn opgenomen met een astma-exacerbatie bestaan ​​doorgaans uit een 4-daagse kuur met prednison of prednisolon naast de dosis orale CS die op de SEH wordt ontvangen.

   Dexamethason versus behandeling met prednison/prednisolon Een recente meta-analyse heeft aangetoond dat 2 dagen eenmaal daags dexamethason minstens even effectief is als 5 dagen prednison voor het voorkomen van terugval bij poliklinische pediatrische astma. Bovendien hadden patiënten die dexamethason kregen significant minder kans op braken op de SEH en zelfs na thuiskomst. Voorlopige kostenramingen suggereren dat dexamethason kan resulteren in een kostenbesparing van ten minste $ 3500 per 100 patiënten in vergelijking met traditionele behandeling met prednison of prednisolon. Bij CHEO zou dit resulteren in een besparing van meer dan $ 7000 per jaar.

   Naleving van behandeling met corticosteroïden Prednison is in Canada alleen verkrijgbaar als tablet of samengestelde suspensie, wat het gebruik beperkt vanwege het slikvermogen en de toegankelijkheid. In vergelijking met dexamethason wordt prednisolon geassocieerd met een slechte smaak, veel braken en slechte therapietrouw. Prednison en prednisolon zijn samengesteld met vergelijkbare recepten en hebben daarom een ​​vergelijkbare smaak. Naleving van 5 dagen prednison is in één onderzoek geschat op slechts 64% voor pediatrische astma. Zoals hierboven vermeld, toont poliklinisch bewijs aan dat een tweedaagse kuur met dexamethason even effectief is als een langere kuur met prednison en prednisolon, en beter wordt verdragen. Echter, zoals vastgesteld door een systematische review uitgevoerd door de hoofdonderzoeker van dit huidige voorstel (PROSPERO 2016:CRD42016041766), ontbreken studies bij gehospitaliseerde patiënten. Veelbelovend is dat een retrospectieve cohortstudie bij pediatrische intramurale patiënten die met astma in het ziekenhuis zijn opgenomen, heeft gesuggereerd dat dexamethason, in vergelijking met prednison/prednisolon, kan resulteren in een kortere opnameduur en lagere kosten zonder verschil in het aantal overplaatsingen naar de intensive care of heropnames.

   Veiligheid van dexamethason Dexamethason is een krachtige glucocorticoïde met een lange halfwaardetijd, daarom zijn er zorgen geuit over het potentieel voor bijniersuppressie. Een onderzoek naar een hoge dosis (~ 1,7 mg / kg) IM dexamethason bij acuut astma vond echter geen significant verschil in bijnierfunctie op dag 14 tussen een enkele dosis dexamethason en 5 dagen orale prednison. De mate van bijniersuppressie veroorzaakt door dexamethason is waarschijnlijk vergelijkbaar met die waargenomen bij intraveneuze methylprednisolon of matige tot hoge doses inhalatiecorticosteroïden. Kinderen in ons voorgestelde onderzoek zullen oraal een cumulatieve dexamethasondosis van 1,2 mg/kg krijgen, aanzienlijk minder dan gebruikt in het bovengenoemde onderzoek.

   1.2 Achtergrond Gezien het belang van CS bij de behandeling van astma, de significante afname van het aantal terugvallen dat gepaard gaat met het gebruik ervan, en de hoge prevalentie van astma bij kinderen, is het nodig om te bepalen of een beter verdragen en beter verteerbare CS als eerste kan worden gebruikt. lijn therapie. Hoewel er gegevens over poliklinische patiënten over dit onderwerp bestaan, kan het extrapoleren van behandelingsregimes van de poliklinische populatie niet geschikt zijn, aangezien gehospitaliseerde kinderen een ziekere groep patiënten vormen dan degenen die worden ontslagen van de afdeling spoedeisende hulp.

   Om te bepalen of dexamethason minstens even effectief is als prednison/prednisolon bij de behandeling van intramurale astma, stellen de onderzoekers een haalbaarheidsstudie voor, als eerste stap in de ontwikkeling van een toekomstige multi-site trial.

2. STUDIE DOELSTELLINGEN

De onderzoekers zijn van plan om de haalbaarheid van een non-inferioriteitsonderzoek te bepalen, waarbij 2 dagen dexamethason wordt vergeleken met 4 dagen intramurale prednison/prednisolon voor intramurale astmabehandeling. Concreet zullen de onderzoekers de haalbaarheid bepalen van:

1. Patiënten inschrijven bij opname in het ziekenhuis, nadat ze hun eerste dosis corticosteroïden (CS) op de SEH hebben gekregen
2. Patiënten en/of zorgverleners vragen om gedurende 4 weken wekelijks een symptoomdagboek in te vullen
3. Herbeoordeling van patiënten 7 dagen na opnamedag in het ziekenhuis
4. Succesvol afronden van de telefonische follow-up 4 weken na ontslag uit het ziekenhuis
5. Gegevens over gezondheidsgebruik verzamelen na ontslag uit het ziekenhuis.

3 METHODOLOGIE 3.1 Proefopzet Een pragmatisch gerandomiseerd onderzoek wordt voorgesteld. Kinderen die zich presenteren op de spoedeisende hulp van het Children's Hospital of Eastern Ontario (CHEO) krijgen CS (meestal prednison/prednisolon 2 mg/kg) volgens de zorgstandaard die wordt beschreven in de voorgedrukte bestelling van de SEH en de richtlijn voor verpleegkunde. . Deze praktijk verschilt van de meeste andere pediatrische SEH's in het hele land, waar kinderen doorgaans dexamethason 0,3 mg/kg krijgen bij presentatie aan de SEH. Aangezien er significant ambulant bewijs is dat aantoont dat dexamethason niet inferieur is aan prednison voor poliklinische astmabehandeling, is het mogelijk dat de CHEO ED zal zijn overgeschakeld op het toedienen van dexamethason 0,3 mg/kg aan kinderen met acute astma-exacerbatie tegen de tijd dat dit onderzoek is geïmplementeerd. Blindering van de deelnemers en leden van het zorgteam zal niet haalbaar zijn. Aangezien de onderzoekers ernaar streven de effectiviteit van hun interventie in de dagelijkse klinische praktijk te testen, kozen ze ervoor om een ​​pragmatisch onderzoek uit te voeren. Aangezien de smakelijkheid van de CS waarschijnlijk van invloed is op de naleving, zou het maskeren van de smaak van de CS om verblinding te garanderen, het vermogen verminderen om een ​​verschil in naleving als gevolg van smaak te detecteren. Aangezien de duur van de behandeling voor prednison/prednisolon langer is dan die van dexamethason, zou bovendien de introductie van placebodoses om een ​​vergelijkbare behandelingsduur te garanderen mogelijk ook de therapietrouw beïnvloeden en het vermogen van de onderzoekers om een ​​verschil tussen groepen te detecteren ondermijnen. Onderzoekers, data-analisten en onderzoeksassistenten die de patiëntbeoordeling invullen tijdens het vervolgbezoek, zijn blind voor groepsopdrachten.

Een onderzoeksassistent bekijkt tweemaal per dag, van maandag tot en met vrijdag, de lijst met opnames van de afgelopen 12 uur. De onderzoeksassistent zal vervolgens een lid van het zorgteam van de patiënt (bedverpleegkundige, hoofdverpleegkundige, aios, stafarts) vragen om toestemming te vragen aan de gezinsleden om hen te benaderen over het onderzoek. De onderzoeksassistent vult vervolgens een geschiktheidsscherm in en houdt een grootboek voor telefonische follow-up bij voor patiënten met toestemming. Als de patiënt in aanmerking komt en de familie hun geïnformeerde toestemming geeft, worden ze toegewezen aan een van de onderzoeksgroepen. Zodra schriftelijke, geïnformeerde toestemming is verkregen, communiceert de onderzoeksassistent met het zorgteam om ervoor te zorgen dat de patiënt doorgaat met de CS die op de SEH is gestart, voor het juiste aantal doses zoals bepaald door de CS-groepstoewijzing. Er wordt een dossier bijgehouden van alle gescreende patiënten, de geschiktheid van de patiënt, de toewijzing en de follow-up om rapportage volgens de CONSORT-richtlijnen mogelijk te maken. Er zal aanvullende toestemming worden gevraagd om toegang te krijgen tot de gegevens over het gezondheidsgebruik van patiënten (heropnames, bezoeken aan de SEH, bezoeken aan huisartsen) door middel van koppeling met ICES-gegevens.

Na inschrijving worden de patiënten willekeurig toegewezen aan een van de twee behandelingsgroepen. Het randomiseringsschema is eerder gegenereerd met behulp van een computer. Randomisatie wordt geblokkeerd met willekeurig gekozen bloklengtes van 4 of 6. Behandelingsopdrachten worden op een stuk papier geschreven en verborgen in opeenvolgend genummerde ondoorzichtige enveloppen die op een veilige, afgesloten locatie in het studieonderzoeksbureau worden bewaard. De PI en de analist zullen blind zijn voor de behandelinterventie, maar de onderzoekscoördinator die verantwoordelijk is voor het beoordelen van geschiktheid en toewijzing en het behandelend team van de patiënt (artsen en verpleegkundigen) niet vanwege de aard van de pragmatische aard van de studie.

4. ANALYSE 4.1 Steekproefomvang De onderzoekers zochten naar een steekproefomvang die hen in staat zou stellen hun haalbaarheidsresultaten met redelijke precisie in te schatten. Als zodanig hebben ze zich ten doel gesteld om een ​​foutenmarge van 15% te bereiken (d.w.z. halve breedte van 95% betrouwbaarheidsinterval = 0,15) voor alle te schatten proporties (bijv. toewijzingssucces, retentiesucces). Bij een verondersteld aandeel van 50% bepaalden ze dat er 43 patiënten nodig zullen zijn om dit precisieniveau te bereiken. Dit levert een zeer conservatieve schatting op, aangezien voor alle andere percentages dan 50% minder patiënten nodig zijn. Rekening houdend met nog eens 15% van de patiënten als compensatie voor verloop of onvolledige gegevens, hebben ze een rekruteringsdoelstelling van in totaal n=51 gesteld. Met ongeveer 18 astma-opnamen per maand, ervan uitgaande dat 70% in aanmerking komt en 50% van de in aanmerking komende patiënten ermee instemt, verwachten de onderzoekers binnen 9 maanden aan deze steekproefomvang te voldoen.

4.2 Kwantitatieve gegevensanalyse Voor alle relevante haalbaarheidsresultaten worden binaire verhoudingen (bijv. % succes) en het bijbehorende betrouwbaarheidsinterval van 95% geschat met behulp van de Wilson-methode. Om te helpen bij het ontwerp van de hoofdproef (d.w.z. verwachte effectgroottes), zullen de onderzoekers de intention-to-treat-principes toepassen en het behandelingseffect (en 95% BI) schatten door de resultaten (voorgesteld voor het hoofdonderzoek) tussen interventiegroepen te vergelijken met behulp van statistische technieken die geschikt zijn voor het type en de verdeling van de verschillende uitkomsten (bijv. continue, binaire, telgegevens).

4.3 Kwalitatieve data-analyse Het semi-gestructureerde interview in week 4 wordt op geluidsband opgenomen en woordelijk getranscribeerd. Analyses worden uitgevoerd met behulp van NVivo 9-software. Inductieve analyse zal worden gebruikt om categorieën, patronen en thema's te identificeren.