Snížení počtu opakovaných poranění mozku vyvolaných hemodialýzou ke zlepšení života pacientů

Hemodialyzovaní pacienti trpí závažným kognitivním poškozením: Abnormality kognitivního poškození (převážně subkortikální defekty při exekutivním rozhodování) jsou u hemodialyzovaných (HD) pacientů téměř univerzální a objevují se brzy po zahájení dialýzy. Přibližně 75 % pacientů vykazuje mírnou kognitivní poruchu (MCI) a vysoký podíl (~15 %) má demenci. Mechanismy poranění: Bylo prokázáno, že oběhový stres spojený s HD a rekurentní regionální ischemie řídí poranění mozku. Rozsah poranění je dán stupněm nestability TK během DKK. Pacienti na peritoneální dialýze nejsou vystaveni stejnému stresu a zachovávají si kognitivní schopnosti. Zranění je multifaktoriální a podléhá intervencím na základě DKK. Optimalizace dialýzy za účelem minimalizace poškození vyžaduje pochopení široké škály potenciálu patofyziologických procesů přispívajících k tomuto poškození. Předpokládané složky patofyziologie, které by mohly být přístupné k intervenci, zahrnují: a) Přímé snížení tkáňové perfuze je charakteristickým důsledkem multiorgánového poškození způsobeného HD. Výzkumníci to přímo vizualizovali v lůžkách mnoha orgánů během dialýzy (srdce, střevo a ledviny) a odvodili to v mozku z rozvoje ischemického poškození bílé hmoty (WM). b) Zánět vede k poranění WM. Endotoxin (odvozený ze střevních bakterií) je hluboce prozánětlivý a během HD léčby se translokuje ze střevního lumen do oběhu a přímo způsobuje zánět WM. Denní HD (jemnější odstraňování tekutin) normalizuje endotoxémii a markery zánětu. c) Uvolnění excitotoxického neurotransmiteru, glutamátu, způsobuje poškození při ischemii. Plazmatické hladiny jsou nižší u HD pacientů s méně probíhajícím poraněním mozku. Odstranění glutamátu dialýzou významně snižuje závažnost ischemického poškození a funkční následky. Předchozí úspěch v ochraně mozku během dialýzy: Zkoušející nedávno dokončil úspěšnou multicentrickou RCT chlazené dialyzační tekutiny k odstranění progresivního poranění WM – silně podporuje integrální roli, kterou hraje proces HD při poranění mozku. Hemodialyzovaní pacienti mají specifické vzorce progresivního poškození mozku: V současné době není problém funkčně významného poškození mozku vyvolaného dialýzou obvykle dobře rozpoznán nebo není předmětem péče. Leukoaraióza popisuje vzácnost mozkové WM, typicky spojenou s vaskulárním kognitivním poškozením. Je všeobecně přítomen u HD pacientů (i při korekci na TK). Závažnost snížení kognitivních funkcí je úměrná rozsahu poranění WM, s převládající ztrátou subkortikálních funkcí (výkonné funkce). Výzkumníci již dříve prokázali, že signatura změny frakční anizotropie u dialyzovaných pacientů byla zcela vysvětlena změnami v radiální difuzivitě spíše než v axiální difuzivitě – patognomické vaskulární etiologie. Naléhavá potřeba vyvinout další intervence: Ačkoli se zdá, že chlazení dialyzační tekutiny účinně pomáhá chránit před poraněním WM, existují omezení. Stupeň chlazení, který lze použít, je u některých pacientů omezen snášenlivostí symptomů nachlazení a účinnost byla testována pouze u pacientů, kteří s HD začali teprve nedávno. Pacienti s více prokázaným poraněním mohou vyžadovat další terapie. Ty musí být vhodné pro kombinaci s dalšími nově vznikajícími terapiemi založenými na dialýze. V ideálním případě budou univerzálně použitelné, nezávislé na typu dialyzačního přístroje, levné, bezpečné, dobře tolerované a jednoduché a jejich použití bude vyžadovat jen málo zdrojů zdravotní péče. Vzdálená ischemická preconditioning (RIPC): Ischemická kondicionace nastává, když přechodná neletální epizoda ischemie snižuje účinek následného většího poškození. Podobné úrovně ochrany lze dosáhnout aplikací krátkých epizod ischemie (s manžetou BP na končetině) vzdálených od cílového orgánu. Úspěšné klinické studie využívající RIPC byly provedeny k zajištění ochrany proti ischemii v mnoha orgánech, včetně akutní mrtvice, a mohou zabránit leukoaraióze na zvířecích modelech. RIPC poskytuje ochranu proti akutnímu poškození myokardu vyvolanému HD: Výzkumníci nedávno dokončili pilotní RCT, která prokázala, že intervence RIPC snížila akutní poškození srdce vyvolané HD o 50 %, a to pouze po jediné aplikaci. Tento účinek byl zachován po dobu 28 dnů. RIPC byl účinný, bezpečný a dobře tolerovaný. Vyšetřovatelé jsou v současné době zapojeni do rozsáhlejší kanadské studie s cílem upřesnit optimální režim RIPC, aby byla zajištěna ochrana proti poškození srdce vyvolanému HD. Průběžná analýza této studie potvrdila podobné úrovně účinnosti v kanadské populaci a umožnila nám vybrat maximálně účinný režim RIPC pro použití v současné navrhované studii. Jasná translační cesta: Tento projekt je koncipován v integrovaném rámci objevování nových terapeutických cílů, vývoje intervencí a sekvenčního testování bezpečnosti a účinnosti. Vyšetřovatelé použijí klinicky relevantní náhradní zobrazovací koncové body pro rychlé vyhodnocení a upřesnění kandidátské intervence před rozsáhlým testováním s koncovými body založenými na přežití. Vyšetřovatelé již vyvinuli prototyp ekvivalentní studie fáze III. MY-TEMP je klastrová randomizovaná studie v Ontariu o individualizovaném chlazení dialyzátu (registrace zkoušek NCT 02628366), financovaná ve spolupráci nadací Heart and Stroke Foundation, ministerstvem zdravotnictví Ontaria a velkými organizacemi poskytovatelů dialýzy se sídlem v USA. Všech 7000 pacientů bude randomizováno ve 3. čtvrtletí 2016. Dopad: Pacienti s HD charakteristicky trpí kognitivní poruchou. Pochopení mechanismů, které za tím stojí, umožní vývoj terapií integrovaných do poskytování dialyzační léčby (antiischemické, ale potenciálně také zaměřené na problémy, jako je zánět a dialyzovatelné úrazové faktory), které pacientům pomohou udržet kognitivní vitalitu, nezávislost a maximalizovat kvalitu života.