Reduzierung von Hämodialyse-induzierten wiederkehrenden Hirnverletzungen zur Verbesserung des Lebens der Patienten

Hämodialysepatienten leiden unter schwerer kognitiver Beeinträchtigung: Anomalien der kognitiven Beeinträchtigung (überwiegend subkortikale Defekte bei der Entscheidungsfindung) sind bei Hämodialysepatienten (HD) fast überall und treten früh nach Beginn der Dialyse auf. Etwa 75 % der Patienten weisen eine leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI) auf und ein hoher Anteil (~15 %) leidet an Demenz. Verletzungsmechanismen: Es wurde gezeigt, dass Huntington-assoziierter Kreislaufstress und rezidivierende regionale Ischämie zu Hirnverletzungen führen. Das Ausmaß der Verletzung wird durch den Grad der BP-Instabilität während der HD bestimmt. Peritonealdialysepatienten sind nicht dem gleichen Stress ausgesetzt und behalten ihre kognitiven Fähigkeiten. Die Verletzung ist multifaktoriell und für HD-basierte Eingriffe zugänglich. Die Optimierung der Dialyse zur Minimierung von Schäden erfordert das Verständnis des breiten Potenzials pathophysiologischer Prozesse, die zu dieser Verletzung beitragen. Vermutliche Komponenten der Pathophysiologie, die einer Intervention zugänglich sein könnten, umfassen: a) Eine direkte Verringerung der Gewebedurchblutung ist die charakteristische Folge einer HD-bedingten Multiorganverletzung. Die Forscher haben dies in mehreren Organbetten während der Dialyse (Herz, Darm und Niere) direkt sichtbar gemacht und es im Gehirn aus der Entwicklung einer ischämischen Verletzung der weißen Substanz (WM) abgeleitet. b) Entzündungen führen zu MW-Schäden. Endotoxin (aus Darmbakterien gewonnen) ist stark entzündungsfördernd und wandert während der HD-Behandlung aus dem Darmlumen in den Kreislauf und verursacht direkt eine MW-Entzündung. Die tägliche HD (schonendere Flüssigkeitsentfernung) normalisiert Endotoxämie und Entzündungsmarker. c) Die Freisetzung des exzitotoxischen Neurotransmitters Glutamat erzeugt eine Verletzung bei Ischämie. Die Plasmaspiegel sind bei Huntington-Patienten mit weniger andauernder Hirnschädigung niedriger. Die Entfernung von Glutamat durch Dialyse reduziert die Schwere der ischämischen Verletzung und die funktionellen Folgen signifikant. Frühere Erfolge beim Schutz des Gehirns während der Dialyse: Der Forscher führte kürzlich eine erfolgreiche multizentrische RCT mit gekühlter Dialyseflüssigkeit durch, um die fortschreitende MW-Verletzung aufzuheben – ein starker Beleg für die integrale Rolle, die der Huntington-Prozess bei der Gehirnverletzung spielt. Hämodialysepatienten weisen spezifische Muster fortschreitender Hirnschädigungen auf: Gegenwärtig wird das Problem der durch Dialyse induzierten funktionell signifikanten Hirnschädigung typischerweise nicht gut erkannt oder in den Mittelpunkt der Behandlung gestellt. Leukoaraiose beschreibt eine Rarefizierung von Gehirn-MW, die typischerweise mit einer vaskulären kognitiven Beeinträchtigung verbunden ist. Es ist universell bei Huntington-Patienten vorhanden (sogar bei der Korrektur des Blutdrucks). Der Schweregrad der Einschränkung der kognitiven Funktion ist proportional zum Ausmaß der MW-Verletzung, mit einem überwiegenden Verlust subkortikaler Funktionen (exekutive Funktionen). Die Forscher haben zuvor gezeigt, dass die Signatur der Änderung in der fraktionierten Anisotropie bei Dialysepatienten vollständig durch Änderungen in der radialen Diffusivität und nicht in der axialen Diffusion erklärt wurde – pathognomonisch für eine vaskuläre Ätiologie. Dringender Bedarf zur Entwicklung zusätzlicher Interventionen: Obwohl die Kühlung der Dialysierflüssigkeit beim Schutz vor MW-Verletzungen wirksam zu sein scheint, gibt es Einschränkungen. Der Grad der Kühlung, der angewendet werden kann, ist bei einigen Patienten durch Erkältungssymptome begrenzt, und die Wirksamkeit wurde nur bei Patienten getestet, für die die Huntington-Krankheit neu ist. Patienten mit etablierteren Verletzungen können zusätzliche Therapien benötigen. Diese müssen für die Kombination mit anderen aufkommenden dialysebasierten Therapien geeignet sein. Idealerweise sind sie universell einsetzbar, unabhängig vom Typ des Dialysegeräts, kostengünstig, sicher, gut verträglich und einfach – sie erfordern nur wenige Gesundheitsressourcen in der Anwendung. Ferne ischämische Präkonditionierung (RIPC): Eine ischämische Konditionierung tritt auf, wenn eine vorübergehende, nicht tödliche Ischämieepisode die Wirkung eines nachfolgenden größeren Insults verringert. Ähnliche Schutzniveaus können erreicht werden, indem kurze Ischämie-Episoden (mit einer BD-Manschette an einer Extremität) entfernt von einem Zielorgan angelegt werden. Erfolgreiche klinische Studien mit RIPC wurden durchgeführt, um Schutz vor Ischämie in vielen Organen zu bieten, einschließlich akutem Schlaganfall, und können Leukoaraiose in Tiermodellen verhindern. RIPC bietet Schutz vor HD-induzierter akuter Myokardverletzung: Die Forscher haben kürzlich eine Pilot-RCT abgeschlossen, die zeigt, dass eine RIPC-Intervention die HD-induzierte akute Herzverletzung um 50 % reduziert, und zwar nach nur einer einzigen Anwendung. Dieser Effekt hielt über einen Zeitraum von 28 Tagen an. RIPC war wirksam, sicher und gut verträglich. Die Forscher sind derzeit an einer größeren kanadischen Studie beteiligt, um das optimale RIPC-Regime zu verfeinern, um Schutz vor HD-induzierter Herzverletzung zu bieten. Eine Zwischenanalyse dieser Studie hat ähnliche Wirksamkeitsniveaus in einer kanadischen Population bestätigt und uns ermöglicht, das maximal wirksame RIPC-Regime zur Verwendung in der aktuell vorgeschlagenen Studie auszuwählen. Klarer translationaler Weg: Dieses Projekt ist in einem integrierten Rahmen der Entdeckung neuer therapeutischer Ziele, der Entwicklung von Interventionen und der sequentiellen Prüfung von Sicherheit und Wirksamkeit konzipiert. Die Prüfärzte werden klinisch relevante Surrogat-Bildgebungsendpunkte für eine schnelle Bewertung und Verfeinerung der Kandidatenintervention verwenden, bevor groß angelegte Tests mit überlebensbasierten Endpunkten durchgeführt werden. Die Ermittler haben bereits einen Prototyp einer Phase-III-äquivalenten Studie entwickelt. MY-TEMP ist eine Cluster-randomisierte Studie mit Sitz in Ontario zur individualisierten Dialysatkühlung (Studienregistrierung NCT 02628366), die in Partnerschaft von der Heart and Stroke Foundation, dem Gesundheitsministerium von Ontario und großen Organisationen von Dialyseanbietern mit Sitz in den USA finanziert wird. Alle 7000 Patienten werden im dritten Quartal 2016 randomisiert. Auswirkung: Huntington-Patienten leiden charakteristischerweise unter kognitiver Beeinträchtigung. Das Verständnis der dahinter stehenden Mechanismen wird die Entwicklung von Therapien ermöglichen, die in die Dialysebehandlung integriert sind (anti-ischämisch, aber möglicherweise auch auf Probleme wie Entzündungen und dialysierbare Verletzungsfaktoren ausgerichtet sind), die den Patienten helfen, ihre kognitive Vitalität und Unabhängigkeit zu erhalten und die Lebensqualität zu maximieren.