Reduzir lesões cerebrais recorrentes induzidas por hemodiálise para melhorar a vida dos pacientes

Pacientes em hemodiálise sofrem grave comprometimento cognitivo: Anormalidades do comprometimento cognitivo (predominantemente defeitos subcorticais na tomada de decisões executivas) são quase universais em pacientes em hemodiálise (HD) e aparecem logo após o início da diálise. Cerca de 75% dos pacientes apresentam comprometimento cognitivo leve (MCI) e uma alta proporção (~15%) tem demência. Mecanismos de lesão: Foi demonstrado que o estresse circulatório associado à DH e a isquemia regional recorrente levam à lesão cerebral. A extensão da lesão é determinada pelo grau de instabilidade da PA durante a HD. Os pacientes em diálise peritoneal não estão sujeitos ao mesmo estresse e retêm as habilidades cognitivas. A lesão é multifatorial e passível de intervenção baseada em HD. A otimização da diálise para minimizar os danos requer a compreensão da ampla gama de potenciais processos fisiopatológicos que contribuem para essa lesão. Os componentes putativos da fisiopatologia que podem ser passíveis de intervenção incluem: a) A redução direta na perfusão tecidual é a consequência característica da lesão de múltiplos órgãos causada pela DH. Os investigadores visualizaram isso diretamente em vários leitos de órgãos durante a diálise (coração, intestino e rim) e inferiram isso no cérebro a partir do desenvolvimento de lesões isquêmicas na substância branca (WM). b) A inflamação leva à lesão da MW. A endotoxina (derivada de bactérias intestinais) é profundamente pró-inflamatória e se transloca do lúmen intestinal para a circulação durante o tratamento de HD, causando diretamente a inflamação da MW. A HD diária (remoção mais suave de fluidos) normaliza a endotoxemia e os marcadores de inflamação. c) A liberação do neurotransmissor excitotóxico, glutamato, produz lesão na isquemia. Os níveis plasmáticos são mais baixos em pacientes em HD com menos lesões cerebrais contínuas. A remoção do glutamato por diálise reduz significativamente a gravidade da lesão isquêmica e as consequências funcionais. Sucesso anterior na proteção do cérebro durante a diálise: O investigador concluiu recentemente um RCT multicêntrico bem-sucedido de fluido de diálise resfriado para anular a lesão progressiva da MW - apoiando fortemente o papel integral que o processo de DH desempenha na lesão cerebral. Pacientes em hemodiálise têm padrões específicos de lesão cerebral progressiva: Atualmente, o problema da lesão cerebral funcionalmente significativa induzida por diálise normalmente não é bem reconhecido ou um foco de cuidado. A leucoaraiose descreve a rarefação da MO cerebral, tipicamente associada ao comprometimento cognitivo vascular. Está universalmente presente em pacientes em HD (mesmo ao corrigir a PA). A gravidade da redução da função cognitiva é proporcional à quantidade de lesão da MO, com perda predominante de funções subcorticais (funções executivas). Os investigadores demonstraram anteriormente que a assinatura da alteração na anisotropia fracionada em pacientes em diálise foi inteiramente explicada por alterações na difusividade radial, em vez da difusividade axial - patognomônica de uma etiologia vascular. Necessidade urgente de desenvolver intervenções adicionais: Embora o resfriamento do fluido de diálise pareça ser eficaz para ajudar a proteger contra lesões da MO, existem limitações. O grau de resfriamento que pode ser aplicado é limitado em alguns pacientes pela tolerabilidade dos sintomas de frio e a eficácia foi testada apenas em pacientes novos para HD. Pacientes com lesões mais estabelecidas podem necessitar de terapias adicionais. Estes precisam ser adequados para combinação com outras terapias baseadas em diálise emergentes. Idealmente, eles serão universalmente aplicáveis, independente do tipo de máquina de diálise, de baixo custo, seguros, bem tolerados e simples, exigindo poucos recursos de saúde para serem aplicados. Pré-condicionamento isquêmico remoto (RIPC): O condicionamento isquêmico ocorre quando um episódio transitório não letal de isquemia reduz o efeito de um insulto subsequente maior. Níveis semelhantes de proteção podem ser alcançados pela aplicação de breves episódios de isquemia (com um manguito de pressão arterial em um membro) distante de um órgão-alvo. Estudos clínicos bem-sucedidos usando RIPC foram realizados para fornecer proteção contra isquemia em muitos órgãos, incluindo acidente vascular cerebral agudo, e podem prevenir leucoaraiose em modelos animais. O RIPC oferece proteção contra lesão miocárdica aguda induzida por HD: Os investigadores concluíram recentemente um RCT piloto demonstrando que uma intervenção RIPC reduziu a lesão cardíaca aguda induzida por HD em 50%, após apenas uma única aplicação. Este efeito foi mantido por um período de 28 dias. O RIPC foi eficaz, seguro e bem tolerado. Os investigadores estão atualmente envolvidos em um estudo canadense maior para refinar o regime RIPC ideal para fornecer proteção contra lesões cardíacas induzidas por HD. A análise interina deste estudo confirmou níveis semelhantes de eficácia em uma população canadense e nos permitiu selecionar o regime RIPC de eficácia máxima, para uso no estudo proposto atual. Via translacional clara: Este projeto é concebido em uma estrutura integrada de descoberta de novos alvos terapêuticos, desenvolvimento de intervenções e testes sequenciais de segurança e eficácia. Os investigadores usarão endpoints de imagem substitutos clinicamente relevantes para avaliação rápida e refinamento da intervenção candidata, antes de testes em larga escala com endpoints baseados em sobrevivência. Os investigadores já desenvolveram um protótipo de estudo equivalente à fase III. MY-TEMP é um estudo randomizado baseado em Ontário sobre resfriamento individualizado de dialisato (registro de ensaios NCT 02628366), financiado em parceria pela Heart and Stroke Foundation, Ministério da Saúde de Ontário e grandes organizações provedoras de diálise com sede nos EUA. Todos os 7.000 pacientes serão randomizados no terceiro trimestre de 2016. Impacto: Pacientes em HD sofrem caracteristicamente de comprometimento cognitivo. A compreensão dos mecanismos por trás disso permitirá o desenvolvimento de terapias integradas ao tratamento de diálise (anti-isquêmicas, mas potencialmente também direcionadas a questões como inflamação e fatores de lesão dialisáveis), ajudando os pacientes a manter a vitalidade cognitiva, independência e maximizar a qualidade de vida.