Ridurre le lesioni cerebrali ricorrenti indotte dall'emodialisi per migliorare la vita dei pazienti

I pazienti in emodialisi soffrono di un grave deterioramento cognitivo: le anomalie del deterioramento cognitivo (prevalentemente difetti subcorticali nel processo decisionale esecutivo) sono quasi universali nei pazienti in emodialisi (HD) e compaiono subito dopo l'inizio della dialisi. Circa il 75% dei pazienti presenta un lieve deterioramento cognitivo (MCI) e un'alta percentuale (circa il 15%) soffre di demenza. Meccanismi di lesione: è stato dimostrato che lo stress circolatorio associato alla MH e l'ischemia regionale ricorrente determinano lesioni cerebrali. L'entità della lesione è determinata dal grado di instabilità della pressione arteriosa durante l'HD. I pazienti in dialisi peritoneale non sono soggetti allo stesso stress e conservano le capacità cognitive. La lesione è multifattoriale e suscettibile di intervento basato sulla MH. L'ottimizzazione della dialisi per ridurre al minimo i danni richiede la comprensione dell'ampia gamma di potenziali processi fisiopatologici che contribuiscono a questa lesione. I componenti putativi della fisiopatologia che potrebbero essere suscettibili di intervento includono: a) La riduzione diretta della perfusione tissutale è la conseguenza caratteristica del danno multiorgano causato dalla MH. I ricercatori hanno visualizzato direttamente questo in più letti di organi durante la dialisi (cuore, intestino e rene) e l'hanno dedotto nel cervello dallo sviluppo di lesioni della sostanza bianca su base ischemica (WM). b) L'infiammazione determina il danno della WM. L'endotossina (derivata dai batteri intestinali) è profondamente proinfiammatoria e si sposta dal lume intestinale nella circolazione durante il trattamento della MH causando direttamente l'infiammazione della WM. L'HD quotidiano (rimozione fluida più delicata) normalizza l'endotossiemia e i marcatori di infiammazione. c) Il rilascio del neurotrasmettitore eccitotossico, il glutammato, produce danno nell'ischemia. I livelli plasmatici sono più bassi nei pazienti con MH con meno lesioni cerebrali in corso. La rimozione del glutammato mediante dialisi riduce significativamente la gravità della lesione ischemica e le conseguenze funzionali. Precedenti successi nella protezione del cervello durante la dialisi: l'investigatore ha recentemente completato con successo un RCT multicentrico sul liquido di dialisi raffreddato per abrogare la lesione progressiva della WM, sostenendo fortemente il ruolo integrale che il processo HD gioca nella lesione cerebrale. I pazienti in emodialisi hanno modelli specifici di danno cerebrale progressivo: attualmente il problema del danno cerebrale funzionalmente significativo indotto dalla dialisi non è tipicamente ben riconosciuto o al centro dell'attenzione. La leucoaraiosi descrive la rarefazione della WM cerebrale, tipicamente associata a deterioramento cognitivo vascolare. È universalmente presente nei pazienti con MH (anche quando si corregge per la pressione arteriosa). La gravità della riduzione della funzione cognitiva è proporzionale alla quantità di danno da WM, con una perdita predominante delle funzioni sottocorticali (funzionamento esecutivo). Gli investigatori hanno precedentemente dimostrato che la firma del cambiamento nell'anisotropia frazionaria nei pazienti in dialisi era interamente spiegata dai cambiamenti nella diffusività radiale, piuttosto che dalla diffusività assiale - patognomonica di un'eziologia vascolare. Necessità urgente di sviluppare ulteriori interventi: sebbene il raffreddamento del liquido di dialisi sembri essere efficace nell'aiutare a proteggere dalle lesioni da WM, ci sono dei limiti. Il grado di raffreddamento che può essere applicato è limitato in alcuni pazienti dalla tollerabilità dei sintomi del freddo e l'efficacia è stata testata solo in pazienti nuovi alla MH. I pazienti con lesioni più consolidate possono richiedere terapie aggiuntive. Questi devono essere adatti per la combinazione con altre terapie emergenti basate sulla dialisi. Idealmente saranno applicabili universalmente, indipendentemente dal tipo di macchina per dialisi, a basso costo, sicuri, ben tollerati e semplici da applicare, richiedendo poche risorse sanitarie. Precondizionamento ischemico remoto (RIPC): il condizionamento ischemico si verifica quando un episodio transitorio non letale di ischemia riduce l'effetto di un successivo insulto più ampio. Livelli simili di protezione possono essere raggiunti applicando brevi episodi di ischemia (con un bracciale BP su un arto) a distanza da un organo bersaglio. Sono stati eseguiti studi clinici di successo utilizzando RIPC per fornire protezione contro l'ischemia in molti organi, incluso l'ictus acuto, e possono prevenire la leucoaraiosi nei modelli animali. RIPC fornisce protezione contro il danno miocardico acuto indotto da HD: i ricercatori hanno recentemente completato un RCT pilota che dimostra che un intervento RIPC ha ridotto del 50% il danno cardiaco acuto indotto da HD dopo una sola applicazione. Questo effetto è stato mantenuto per un periodo di 28 giorni. RIPC è risultato efficace, sicuro e ben tollerato. I ricercatori sono attualmente impegnati in uno studio canadese più ampio per perfezionare il regime RIPC ottimale per fornire protezione contro il danno cardiaco indotto da MH. L'analisi ad interim di questo studio ha confermato livelli simili di efficacia in una popolazione canadese e ci ha permesso di selezionare il regime RIPC massimamente efficace, da utilizzare nell'attuale studio proposto. Percorso traslazionale chiaro: questo progetto è concepito in un quadro integrato di scoperta di nuovi bersagli terapeutici, sviluppo di interventi e test sequenziali di sicurezza ed efficacia. Gli investigatori utilizzeranno endpoint di imaging surrogati clinicamente rilevanti per una rapida valutazione e perfezionamento dell'intervento candidato, prima di test su larga scala con endpoint basati sulla sopravvivenza. Gli investigatori hanno già sviluppato un prototipo di studio equivalente di fase III. MY-TEMP è uno studio randomizzato a grappolo con sede in Ontario sul raffreddamento individualizzato del dialisato (registrazione delle prove NCT 02628366), finanziato in collaborazione dalla Heart and Stroke Foundation, dal Ministero della Salute dell'Ontario e da grandi organizzazioni di fornitori di dialisi con sede negli Stati Uniti. Tutti i 7000 pazienti saranno randomizzati nel terzo trimestre del 2016. Impatto: i pazienti con MH soffrono tipicamente di deterioramento cognitivo. La comprensione dei meccanismi alla base di ciò consentirà lo sviluppo di terapie integrate nell'erogazione del trattamento dialitico (anti-ischemico, ma potenzialmente anche diretto a problemi come l'infiammazione e i fattori di danno dializzabile), aiutando i pazienti a mantenere la vitalità cognitiva, l'indipendenza e massimizzare la qualità della vita.