Уменьшение повторяющихся травм головного мозга, вызванных гемодиализом, для улучшения жизни пациентов

Пациенты, находящиеся на гемодиализе, страдают тяжелыми когнитивными нарушениями: аномалии когнитивных нарушений (преимущественно подкорковые дефекты принятия исполнительных решений) почти универсальны у пациентов, находящихся на гемодиализе (ГД), и появляются вскоре после начала диализа. Около 75% пациентов имеют легкие когнитивные нарушения (УКН), а большая часть (~15%) страдает деменцией. Механизмы повреждения. Было продемонстрировано, что циркуляторный стресс, связанный с ГБ, и рецидивирующая регионарная ишемия приводят к повреждению головного мозга. Объем травмы определяется степенью нестабильности АД при ГД. Пациенты на перитонеальном диализе не подвергаются такому же стрессу и сохраняют когнитивные способности. Травма является многофакторной и поддается вмешательству на основе ГД. Оптимизация диализа для минимизации вреда требует понимания широкого спектра потенциальных патофизиологических процессов, способствующих этому повреждению. Предполагаемые компоненты патофизиологии, которые могут быть подвержены вмешательству, включают: а) Прямое снижение тканевой перфузии является характерным последствием полиорганного повреждения, вызванного БХ. Исследователи непосредственно визуализировали это в нескольких органах во время диализа (сердце, кишечник и почки) и предположили, что это происходит в головном мозге из-за развития повреждения белого вещества на основе ишемии (БВ). б) Воспаление приводит к повреждению БВ. Эндотоксин (получаемый из кишечных бактерий) оказывает сильное провоспалительное действие и перемещается из просвета кишечника в кровоток во время лечения ГД, непосредственно вызывая воспаление БВ. Ежедневный ГД (более мягкое удаление жидкости) нормализует эндотоксемию и маркеры воспаления. в) Высвобождение эксайтотоксического нейротрансмиттера глутамата вызывает повреждение при ишемии. Уровни в плазме ниже у пациентов с БХ с менее продолжительным повреждением головного мозга. Удаление глутамата диализом значительно снижает тяжесть ишемического повреждения и функциональные последствия. Предыдущий успех в защите головного мозга во время диализа: Исследователь недавно завершил успешное многоцентровое РКИ с использованием охлажденного диализирующего раствора для предотвращения прогрессирующего повреждения WM, что убедительно подтверждает неотъемлемую роль, которую процесс HD играет в повреждении головного мозга. Пациенты, находящиеся на гемодиализе, имеют специфические паттерны прогрессирующего повреждения головного мозга: в настоящее время проблема вызванного диализом функционально значимого повреждения головного мозга, как правило, недостаточно изучена и не находится в центре внимания. Лейкоареоз описывает разрежение БВ головного мозга, обычно связанное с сосудистыми когнитивными нарушениями. Он повсеместно присутствует у пациентов с ГБ (даже при поправке на АД). Тяжесть снижения когнитивной функции пропорциональна объему поражения БВ с преимущественным выпадением подкорковых функций (исполнительного функционирования). Исследователи ранее продемонстрировали, что признаки изменения фракционной анизотропии у диализных пациентов полностью объяснялись изменениями радиальной диффузии, а не аксиальной диффузии, что является патогномоничным для сосудистой этиологии. Срочно необходимо разработать дополнительные меры: хотя охлаждение диализирующим раствором кажется эффективным для защиты от повреждения БВ, существуют ограничения. Степень охлаждения, которая может быть применена, ограничена у некоторых пациентов переносимостью симптомов простуды, и эффективность была протестирована только у пациентов, ранее не получавших ГД. Пациентам с более установленной травмой может потребоваться дополнительная терапия. Они должны подходить для комбинации с другими появляющимися методами лечения, основанными на диализе. В идеале они должны быть универсальными, независимыми от типа аппарата для диализа, недорогими, безопасными, хорошо переносимыми и простыми — для их применения требуется мало ресурсов здравоохранения. Дистанционное ишемическое прекондиционирование (RIPC): ишемическое кондиционирование происходит, когда преходящий нелетальный эпизод ишемии снижает эффект последующего более крупного инсульта. Подобных уровней защиты можно достичь, применяя короткие эпизоды ишемии (с манжетой АД на конечности), удаленные от органа-мишени. Успешные клинические исследования с использованием RIPC были проведены для обеспечения защиты от ишемии во многих органах, включая острый инсульт, и могут предотвратить лейкоареоз на животных моделях. RIPC обеспечивает защиту от острого повреждения миокарда, вызванного ГД: исследователи недавно завершили пилотное РКИ, продемонстрировавшее, что вмешательство RIPC снижает острое повреждение сердца, вызванное ГД, на 50% уже после однократного применения. Этот эффект сохранялся в течение 28 дней. RIPC был эффективным, безопасным и хорошо переносимым. Исследователи в настоящее время участвуют в более крупном канадском исследовании по уточнению оптимального режима RIPC для обеспечения защиты от сердечного повреждения, вызванного HD. Промежуточный анализ этого исследования подтвердил аналогичные уровни эффективности у населения Канады и позволил нам выбрать максимально эффективный режим RIPC для использования в предлагаемом в настоящее время исследовании. Четкий трансляционный путь: этот проект задуман в интегрированной структуре открытия новых терапевтических мишеней, разработки вмешательств и последовательного тестирования безопасности и эффективности. Исследователи будут использовать клинически значимые суррогатные конечные точки визуализации для быстрой оценки и уточнения возможных вмешательств до крупномасштабного тестирования с конечными точками, основанными на выживаемости. Исследователи уже разработали прототип исследования, эквивалентного фазе III. MY-TEMP — кластерное рандомизированное исследование индивидуального охлаждения диализата в Онтарио (регистрация испытаний NCT 02628366), финансируемое в партнерстве Фондом сердца и инсульта, Министерством здравоохранения Онтарио и крупными организациями, предоставляющими услуги диализа в США. Все 7000 пациентов будут рандомизированы в третьем квартале 2016 года. Воздействие: пациенты с БГ обычно страдают когнитивными нарушениями. Понимание механизмов, лежащих в основе этого, позволит разработать методы лечения, интегрированные в диализное лечение (противоишемические, но потенциально также направленные на такие проблемы, как воспаление и вызываемые диализом факторы повреждения), помогая пациентам поддерживать когнитивную жизнеспособность, независимость и максимизировать качество жизни.