Zmniejszenie nawracających uszkodzeń mózgu wywołanych hemodializą w celu poprawy życia pacjentów

Pacjenci poddawani hemodializie cierpią na poważne upośledzenie funkcji poznawczych: Nieprawidłowości upośledzenia funkcji poznawczych (głównie zaburzenia podkorowe w podejmowaniu decyzji wykonawczych) są prawie powszechne u pacjentów poddawanych hemodializie (HD) i pojawiają się wcześnie po rozpoczęciu dializy. Około 75% pacjentów wykazuje łagodne zaburzenia poznawcze (MCI), a wysoki odsetek (~15%) cierpi na demencję. Mechanizmy urazu: Wykazano, że stres krążeniowy związany z HD i nawracające miejscowe niedokrwienie prowadzą do uszkodzenia mózgu. Stopień uszkodzenia zależy od stopnia niestabilności BP podczas HD. Pacjenci dializowani otrzewnowo nie podlegają takiemu samemu stresowi i zachowują zdolności poznawcze. Uraz jest wieloczynnikowy i podatny na interwencję opartą na HD. Optymalizacja dializy w celu zminimalizowania szkód wymaga zrozumienia szerokiego zakresu potencjalnych procesów patofizjologicznych przyczyniających się do tego urazu. Domniemane elementy patofizjologii, które mogą podlegać interwencji, obejmują: a) Bezpośrednie zmniejszenie perfuzji tkankowej jest charakterystyczną konsekwencją uszkodzenia wielonarządowego wywołanego przez HD. Badacze bezpośrednio zwizualizowali to w loży wielu narządów podczas dializy (serce, jelita i nerki) i wywnioskowali to w mózgu na podstawie rozwoju uszkodzenia istoty białej na podłożu niedokrwiennym (WM). b) Zapalenie napędza uszkodzenie WM. Endotoksyna (pochodząca z bakterii jelitowych) jest głęboko prozapalna i przemieszcza się ze światła jelita do krążenia podczas leczenia HD, bezpośrednio powodując zapalenie WM. Daily HD (delikatniejsze usuwanie płynów) normalizuje endotoksemię i markery stanu zapalnego. c) Uwolnienie ekscytotoksycznego neuroprzekaźnika, glutaminianu, powoduje uszkodzenie w niedokrwieniu. Stężenia w osoczu są niższe u pacjentów z HD z mniejszym uszkodzeniem mózgu. Usunięcie glutaminianu przez dializę znacznie zmniejsza ciężkość urazu niedokrwiennego i konsekwencje czynnościowe. Poprzednie sukcesy w ochronie mózgu podczas dializy: Badacz niedawno zakończył udane wieloośrodkowe badanie RCT schłodzonego płynu dializacyjnego w celu usunięcia postępującego uszkodzenia WM – zdecydowanie potwierdzając integralną rolę, jaką proces HD odgrywa w uszkodzeniu mózgu. Pacjenci poddawani hemodializie mają określone wzorce postępującego uszkodzenia mózgu: Obecnie problem funkcjonalnego uszkodzenia mózgu wywołanego dializą zazwyczaj nie jest dobrze rozpoznany ani nie jest przedmiotem zainteresowania. Leukoarajoza opisuje rozrzedzenie WM mózgu, typowo związane z naczyniowymi zaburzeniami poznawczymi. Jest powszechnie obecny u pacjentów z HD (nawet po skorygowaniu BP). Nasilenie zmniejszenia funkcji poznawczych jest proporcjonalne do wielkości uszkodzenia WM, z dominującą utratą funkcji podkorowych (funkcjonowanie wykonawcze). Badacze wykazali wcześniej, że sygnatura zmiany anizotropii ułamkowej u pacjentów dializowanych została całkowicie wyjaśniona zmianami dyfuzyjności promieniowej, a nie dyfuzyjności osiowej — patognomonicznej etiologii naczyniowej. Pilna potrzeba opracowania dodatkowych interwencji: chociaż chłodzenie płynem dializacyjnym wydaje się być skuteczne w ochronie przed urazami WM, istnieją ograniczenia. Stopień chłodzenia, który można zastosować, jest ograniczony u niektórych pacjentów ze względu na tolerancję objawów przeziębienia, a skuteczność została przetestowana tylko u pacjentów, którzy nie mieli wcześniej HD. Pacjenci z bardziej ugruntowanym urazem mogą wymagać dodatkowych terapii. Muszą one nadawać się do łączenia z innymi nowymi terapiami opartymi na dializie. Idealnie byłoby, gdyby były uniwersalne, niezależne od typu aparatu do dializy, tanie, bezpieczne, dobrze tolerowane i proste, wymagające niewielkiej liczby zasobów opieki zdrowotnej do zastosowania. Zdalne warunkowanie niedokrwienne (RIPC): Kondycjonowanie niedokrwienne występuje, gdy przejściowy, nieprowadzący do śmierci epizod niedokrwienia zmniejsza efekt późniejszego większego urazu. Podobny poziom ochrony można osiągnąć, stosując krótkie epizody niedokrwienia (z mankietem do pomiaru ciśnienia krwi na kończynie) z dala od narządu docelowego. Przeprowadzono udane badania kliniczne z użyciem RIPC w celu zapewnienia ochrony przed niedokrwieniem wielu narządów, w tym ostrego udaru, i może zapobiegać leukoarajozie na modelach zwierzęcych. RIPC zapewnia ochronę przed ostrym uszkodzeniem mięśnia sercowego wywołanym przez HD: Badacze niedawno zakończyli pilotażowy RCT, w którym wykazano, że interwencja RIPC zmniejszyła ostry uraz serca wywołany przez HD o 50% już po jednym zastosowaniu. Efekt ten utrzymywał się przez okres 28 dni. RIPC był skuteczny, bezpieczny i dobrze tolerowany. Badacze są obecnie zaangażowani w większe kanadyjskie badanie mające na celu udoskonalenie optymalnego schematu RIPC w celu zapewnienia ochrony przed uszkodzeniem serca wywołanym przez HD. Tymczasowa analiza tego badania potwierdziła podobne poziomy skuteczności w populacji kanadyjskiej i pozwoliła nam wybrać maksymalnie skuteczny reżim RIPC do zastosowania w obecnie proponowanym badaniu. Jasna ścieżka translacji: Projekt ten powstał w zintegrowanych ramach odkrywania nowych celów terapeutycznych, opracowywania interwencji i sekwencyjnego testowania bezpieczeństwa i skuteczności. Badacze wykorzystają klinicznie istotne zastępcze punkty końcowe obrazowania w celu szybkiej oceny i udoskonalenia potencjalnej interwencji przed testami na dużą skalę z punktami końcowymi opartymi na przeżyciu. Badacze opracowali już prototyp równoważnego badania fazy III. MY-TEMP to klastrowe randomizowane badanie zindywidualizowanego chłodzenia dializatu z siedzibą w Ontario (rejestracja próby NCT ​​02628366), finansowane wspólnie przez Heart and Stroke Foundation, Ministerstwo Zdrowia Ontario i duże organizacje świadczące usługi dializacyjne w USA. Wszystkich 7000 pacjentów zostanie poddanych randomizacji w trzecim kwartale 2016 r. Wpływ: Pacjenci z HD zazwyczaj cierpią na zaburzenia funkcji poznawczych. Zrozumienie mechanizmów, które za tym stoją, pozwoli na opracowanie terapii zintegrowanych z leczeniem dializami (działających przeciw niedokrwieniu, ale potencjalnie także ukierunkowanych na problemy, takie jak stany zapalne i dializowalne czynniki urazowe), pomagając pacjentom zachować witalność poznawczą, niezależność i maksymalizować jakość życia.