Reducción de la lesión cerebral recurrente inducida por hemodiálisis para mejorar la vida de los pacientes

Los pacientes en hemodiálisis sufren deterioro cognitivo severo: Las anomalías del deterioro cognitivo (predominantemente defectos subcorticales en la toma de decisiones ejecutivas) son casi universales en los pacientes en hemodiálisis (HD) y aparecen poco después de comenzar la diálisis. Alrededor del 75% de los pacientes presentan deterioro cognitivo leve (DCL) y una alta proporción (~15%) tiene demencia. Mecanismos de lesión: se ha demostrado que el estrés circulatorio asociado con la EH y la isquemia regional recurrente provocan lesión cerebral. La extensión de la lesión está determinada por el grado de inestabilidad de la PA durante la HD. Los pacientes de diálisis peritoneal no están sujetos al mismo estrés y conservan las capacidades cognitivas. La lesión es multifactorial y susceptible de intervención basada en HD. Optimizar la diálisis para minimizar el daño requiere comprender la amplia gama de posibilidades de los procesos fisiopatológicos que contribuyen a esta lesión. Los componentes putativos de la fisiopatología que podrían ser susceptibles de intervención incluyen: a) La reducción directa en la perfusión tisular es la consecuencia característica de la lesión multiorgánica provocada por la EH. Los investigadores han visualizado directamente esto en múltiples lechos de órganos durante la diálisis (corazón, intestino y riñón), y lo han inferido en el cerebro a partir del desarrollo de lesión de sustancia blanca (WM) basada en isquemia. b) La inflamación conduce a la lesión de la WM. La endotoxina (derivada de las bacterias intestinales) es profundamente proinflamatoria y se transloca desde la luz intestinal a la circulación durante el tratamiento con HD, causando directamente la inflamación de la WM. La HD diaria (eliminación más suave de líquidos) normaliza la endotoxemia y los marcadores de inflamación. c) La liberación del neurotransmisor excitotóxico glutamato produce lesión en la isquemia. Los niveles plasmáticos son más bajos en pacientes con EH con menos lesiones cerebrales en curso. La eliminación de glutamato por diálisis reduce significativamente la gravedad de la lesión isquémica y las consecuencias funcionales. Éxito anterior en la protección del cerebro durante la diálisis: el investigador completó recientemente un ECA multicéntrico exitoso de líquido de diálisis enfriado para anular la lesión progresiva de WM, lo que respalda firmemente el papel integral que desempeña el proceso de HD en la lesión cerebral. Los pacientes de hemodiálisis tienen patrones específicos de lesión cerebral progresiva: actualmente, el problema de la lesión cerebral funcionalmente significativa inducida por diálisis generalmente no se reconoce bien ni es un foco de atención. La leucoaraiosis describe la rarefacción de la WM cerebral, típicamente asociada con deterioro cognitivo vascular. Está universalmente presente en pacientes en HD (incluso cuando se corrige la PA). La gravedad de la reducción de la función cognitiva es proporcional a la cantidad de lesión de WM, con una pérdida predominante de funciones subcorticales (función ejecutiva). Los investigadores demostraron previamente que la firma del cambio en la anisotropía fraccional en los pacientes de diálisis se explicaba por completo por los cambios en la difusividad radial, en lugar de la difusividad axial, patognomónica de una etiología vascular. Necesidad urgente de desarrollar intervenciones adicionales: aunque el enfriamiento del líquido de diálisis parece ser eficaz para ayudar a proteger contra las lesiones de WM, existen limitaciones. El grado de enfriamiento que se puede aplicar está limitado en algunos pacientes por la tolerabilidad de los síntomas del resfriado y la eficacia solo se ha probado en pacientes nuevos en HD. Los pacientes con una lesión más establecida pueden requerir terapias adicionales. Estos deben ser adecuados para la combinación con otras terapias emergentes basadas en diálisis. Idealmente, serán de aplicación universal, independientemente del tipo de máquina de diálisis, de bajo costo, seguros, bien tolerados y simples, y requerirán pocos recursos de atención médica para su aplicación. Precondicionamiento isquémico remoto (RIPC): el condicionamiento isquémico ocurre cuando un episodio transitorio no letal de isquemia reduce el efecto de un insulto mayor posterior. Se pueden lograr niveles similares de protección aplicando episodios breves de isquemia (con un manguito de presión arterial en una extremidad) lejos de un órgano objetivo. Se han realizado estudios clínicos exitosos que utilizan RIPC para brindar protección contra la isquemia en muchos órganos, incluido el accidente cerebrovascular agudo, y pueden prevenir la leucoaraiosis en modelos animales. RIPC brinda protección contra la lesión miocárdica aguda inducida por HD: los investigadores completaron recientemente un RCT piloto que demostró que una intervención de RIPC redujo la lesión cardíaca aguda inducida por HD en un 50%, después de una sola aplicación. Este efecto se mantuvo durante un período de 28 días. RIPC fue eficaz, seguro y bien tolerado. Los investigadores están participando actualmente en un estudio canadiense más grande para refinar el régimen óptimo de RIPC para brindar protección contra la lesión cardíaca inducida por la EH. El análisis intermedio de este estudio ha confirmado niveles similares de eficacia en una población canadiense y nos permitió seleccionar el régimen de RIPC de máxima eficacia para su uso en el estudio propuesto actual. Vía traslacional clara: este proyecto se concibe en un marco integrado de descubrimiento de nuevos objetivos terapéuticos, desarrollo de intervenciones y pruebas secuenciales de seguridad y eficacia. Los investigadores utilizarán criterios de valoración sustitutos de imágenes clínicamente relevantes para la evaluación rápida y el refinamiento de la intervención candidata, antes de las pruebas a gran escala con criterios de valoración basados ​​en la supervivencia. Los investigadores ya han desarrollado un prototipo de estudio equivalente a la fase III. MY-TEMP es un estudio aleatorizado por conglomerados con sede en Ontario sobre el enfriamiento individualizado del líquido de diálisis (registro de ensayos NCT 02628366), financiado en asociación por la Heart and Stroke Foundation, el Ministerio de Salud de Ontario y grandes organizaciones de proveedores de diálisis con sede en EE. UU. Los 7000 pacientes serán aleatorizados en el tercer trimestre de 2016. Impacto: Los pacientes con HD típicamente sufren de deterioro cognitivo. Comprender los mecanismos detrás de esto permitirá el desarrollo de terapias integradas en la administración del tratamiento de diálisis (antiisquémicas, pero potencialmente también dirigidas a problemas como la inflamación y los factores de lesión dializables), ayudando a los pacientes a mantener la vitalidad cognitiva, la independencia y maximizar la calidad de vida.