Réduire les lésions cérébrales récurrentes induites par l'hémodialyse pour améliorer la vie des patients

Les patients hémodialysés souffrent de troubles cognitifs sévères : les anomalies des troubles cognitifs (principalement des défauts sous-corticaux dans la prise de décision exécutive) sont presque universelles chez les patients hémodialysés (HD) et apparaissent tôt après le début de la dialyse. Environ 75 % des patients présentent des troubles cognitifs légers (MCI) et une forte proportion (~15 %) sont atteints de démence. Mécanismes de la lésion : il a été démontré que le stress circulatoire associé à la MH et l'ischémie régionale récurrente entraînent des lésions cérébrales. L'étendue de la blessure est déterminée par le degré d'instabilité de la PA pendant la MH. Les patients en dialyse péritonéale ne sont pas soumis au même stress et conservent leurs capacités cognitives. La blessure est multifactorielle et se prête à une intervention basée sur la MH. Optimiser la dialyse pour minimiser les dommages nécessite de comprendre le large éventail de potentiels des processus physiopathologiques contribuant à cette blessure. Les composants putatifs de la physiopathologie qui pourraient faire l'objet d'une intervention comprennent : a) La réduction directe de la perfusion tissulaire est la conséquence caractéristique des lésions multi-organes induites par la MH. Les chercheurs ont directement visualisé cela dans plusieurs lits d'organes pendant la dialyse (cœur, intestin et rein) et l'ont déduit dans le cerveau du développement d'une lésion ischémique de la substance blanche (MW). b) L'inflammation provoque des lésions MW. L'endotoxine (dérivée des bactéries intestinales) est profondément pro-inflammatoire et se transloque de la lumière intestinale dans la circulation pendant le traitement HD, provoquant directement l'inflammation MW. L'HD quotidienne (élimination plus douce des fluides) normalise l'endotoxémie et les marqueurs de l'inflammation. c) La libération du neurotransmetteur excitotoxique, le glutamate, produit des lésions dans l'ischémie. Les taux plasmatiques sont plus faibles chez les patients HD avec moins de lésions cérébrales en cours. L'élimination du glutamate par dialyse réduit significativement la gravité des lésions ischémiques et les conséquences fonctionnelles. Succès antérieurs dans la protection du cerveau pendant la dialyse : l'investigateur a récemment terminé avec succès un ECR multicentrique de liquide de dialyse refroidi pour abroger les lésions progressives de la MW - soutenant fortement le rôle intégral que le processus MH joue dans les lésions cérébrales. Les patients en hémodialyse présentent des schémas spécifiques de lésions cérébrales progressives : actuellement, le problème des lésions cérébrales importantes sur le plan fonctionnel induites par la dialyse n'est généralement pas bien reconnu ou n'est pas au centre des soins. La leucoaraïose décrit la raréfaction de la MW cérébrale, généralement associée à une déficience cognitive vasculaire. Il est universellement présent chez les patients MH (même en cas de correction de la PA). La sévérité de la réduction de la fonction cognitive est proportionnelle à la quantité de lésions MW, avec une perte prédominante des fonctions sous-corticales (fonctionnement exécutif). Les chercheurs ont précédemment démontré que la signature du changement d'anisotropie fractionnelle chez les patients dialysés était entièrement expliquée par des changements de diffusivité radiale, plutôt que par la diffusivité axiale - pathognomonique d'une étiologie vasculaire. Besoin urgent de développer des interventions supplémentaires : Bien que le refroidissement du liquide de dialyse semble être efficace pour aider à protéger contre les blessures MW, il y a des limites. Le degré de refroidissement qui peut être appliqué est limité chez certains patients par la tolérabilité des symptômes du rhume et l'efficacité n'a été testée que chez les patients novices en MH. Les patients présentant des lésions plus établies peuvent nécessiter des traitements supplémentaires. Ceux-ci doivent pouvoir être combinés avec d'autres thérapies émergentes basées sur la dialyse. Idéalement, ils seront universellement applicables, indépendamment du type de machine de dialyse, peu coûteux, sûrs, bien tolérés et simples, nécessitant peu de ressources de soins de santé pour être appliqués. Préconditionnement ischémique à distance (RIPC) : le conditionnement ischémique se produit lorsqu'un épisode transitoire non létal d'ischémie réduit l'effet d'une insulte ultérieure plus importante. Des niveaux de protection similaires peuvent être obtenus en appliquant de brefs épisodes d'ischémie (avec un brassard BP sur un membre) à distance d'un organe cible. Des études cliniques réussies utilisant RIPC ont été réalisées pour fournir une protection contre l'ischémie dans de nombreux organes, y compris les accidents vasculaires cérébraux aigus, et peuvent prévenir la leucoaraïose dans des modèles animaux. Le RIPC offre une protection contre les lésions myocardiques aiguës induites par la MH : les chercheurs ont récemment terminé un ECR pilote démontrant qu'une intervention RIPC a réduit de 50 % les lésions cardiaques aiguës induites par la MH, après une seule application. Cet effet a été maintenu sur une période de 28 jours. RIPC était efficace, sûr et bien toléré. Les chercheurs sont actuellement engagés dans une étude canadienne plus vaste visant à affiner le régime RIPC optimal pour fournir une protection contre les lésions cardiaques induites par la MH. L'analyse intermédiaire de cette étude a confirmé des niveaux d'efficacité similaires dans une population canadienne et nous a permis de sélectionner le régime RIPC le plus efficace, à utiliser dans l'étude actuellement proposée. Voie translationnelle claire : ce projet est conçu dans un cadre intégré de découverte de nouvelles cibles thérapeutiques, de développement d'interventions et de tests séquentiels d'innocuité et d'efficacité. Les chercheurs utiliseront des critères d'évaluation d'imagerie de substitution cliniquement pertinents pour une évaluation et un raffinement rapides de l'intervention candidate, avant des tests à grande échelle avec des critères d'évaluation basés sur la survie. Les Investigateurs ont déjà développé un prototype d'étude équivalente de phase III. MY-TEMP est une étude randomisée en grappes basée en Ontario sur le refroidissement individualisé du dialysat (enregistrement des essais NCT 02628366), financée en partenariat par la Fondation des maladies du cœur, le ministère de la Santé de l'Ontario et de grandes organisations de fournisseurs de dialyse basées aux États-Unis. Les 7000 patients seront randomisés au troisième trimestre 2016. Impact : Les patients MH souffrent généralement de troubles cognitifs. La compréhension des mécanismes sous-jacents permettra le développement de thérapies intégrées à l'administration du traitement par dialyse (anti-ischémiques, mais potentiellement également dirigées contre des problèmes tels que l'inflammation et les facteurs de blessure dialysables), aidant les patients à maintenir leur vitalité cognitive, leur indépendance et à maximiser leur qualité de vie.