Reduktion af hæmodialyse-induceret tilbagevendende hjerneskade for at forbedre patienters liv

Hæmodialysepatienter lider af alvorlig kognitiv svækkelse: Abnormiteter af kognitiv svækkelse (overvejende sub-kortikale defekter i den udøvende beslutningstagning) er næsten universelle hos hæmodialysepatienter (HD) og optræder tidligt efter start af dialyse. Omkring 75% af patienterne udviser mild kognitiv svækkelse (MCI), og en høj andel (~15%) har demens. Skademekanismer: Det er blevet påvist, at HS-associeret kredsløbsstress og tilbagevendende regional iskæmi driver hjerneskade. Omfanget af skade bestemmes af graden af ​​BP-ustabilitet under HD. Peritonealdialysepatienter er ikke udsat for samme stress og bevarer kognitive evner. Skaden er multifaktoriel og modtagelig for HD-baseret intervention. At optimere dialyse for at minimere skader kræver forståelse af det brede potentiale af patofysiologiske processer, der bidrager til denne skade. Formodede komponenter af patofysiologi, der kan være modtagelige for intervention, omfatter: a) Direkte reduktion i vævsperfusion er den karakteristiske konsekvens af HD-drevet multiorganbeskadigelse. Forskerne har direkte visualiseret dette i flere organsenge under dialyse (hjerte, tarm og nyre) og har udledt det i hjernen fra udviklingen af ​​iskæmisk-baseret hvid substans (WM) skade. b) Inflammation driver WM-skade. Endotoksin (afledt af tarmbakterier) er dybt pro-inflammatorisk og translokerer fra tarmens lumen til kredsløbet under HD-behandling, hvilket direkte forårsager WM-inflammation. Daglig HD (blidere væskefjernelse) normaliserer endotoksæmi og markører for inflammation. c) Frigivelse af den excitotoksiske neurotransmitter, glutamat, forårsager skade ved iskæmi. Plasmaniveauer er lavere hos HS-patienter med mindre igangværende hjerneskade. Fjernelse af glutamat ved dialyse reducerer signifikant sværhedsgraden af ​​iskæmisk skade og funktionelle konsekvenser. Tidligere succes med at beskytte hjernen under dialyse: Efterforskeren gennemførte for nylig en vellykket multicenter-RCT af afkølet dialysevæske for at ophæve WM progressiv skade - hvilket kraftigt understøtter den integrerede rolle, som HD-processen spiller ved hjerneskade. Hæmodialysepatienter har specifikke mønstre af progressiv hjerneskade: I øjeblikket er problemet med dialyseinduceret funktionelt signifikant hjerneskade typisk ikke velkendt eller et fokus for pleje. Leukoaraiosis beskriver sjældenhed af hjernens WM, typisk forbundet med vaskulær kognitiv svækkelse. Det er universelt til stede hos HS-patienter (selv når der korrigeres for BP). Sværhedsgraden af ​​reduktion i kognitiv funktion er proportional med mængden af ​​WM-skade, med et overvejende tab af subkortikale funktioner (eksekutiv funktion). Efterforskerne har tidligere vist, at signaturen af ​​ændringen i fraktioneret anisotropi hos dialysepatienter fuldstændigt blev forklaret af ændringer i radial diffusivitet snarere end aksial diffusivitet - patognomonisk af en vaskulær ætiologi. Presserende behov for at udvikle yderligere interventioner: Selvom afkøling af dialysevæske ser ud til at være effektiv til at hjælpe med at beskytte mod WM-skade, er der begrænsninger. Graden af ​​afkøling, der kan påføres, er hos nogle patienter begrænset af tolerabilitet af forkølelsessymptomer, og effektiviteten er kun blevet testet hos patienter, der er nye med HD. Patienter med mere etableret skade kan have behov for yderligere behandlinger. Disse skal være egnede til kombination med andre nye dialysebaserede behandlinger. Ideelt set vil de være universelt anvendelige, uafhængige af dialysemaskinetype, billige, sikre, veltolererede og enkle - kræver få sundhedsressourcer at anvende. Fjern iskæmisk prækonditionering (RIPC): Iskæmisk konditionering opstår, når en forbigående ikke-dødelig episode af iskæmi reducerer effekten af ​​en efterfølgende større fornærmelse. Lignende niveauer af beskyttelse kan opnås ved at anvende korte episoder af iskæmi (med en BP-manchet på en lem) fjernt fra et målorgan. Vellykkede kliniske undersøgelser ved hjælp af RIPC er blevet udført for at give beskyttelse mod iskæmi i mange organer, herunder akut slagtilfælde, og kan forhindre leukoaraiose i dyremodeller. RIPC giver beskyttelse mod HD-induceret akut myokardieskade: Efterforskerne har for nylig gennemført en pilot-RCT, der demonstrerer en RIPC-intervention, der reducerede HD-induceret akut hjerteskade med 50 % efter kun en enkelt applikation. Denne effekt blev opretholdt over en periode på 28 dage. RIPC var effektiv, sikker og godt tolereret. Efterforskerne er i øjeblikket involveret i en større canadisk baseret undersøgelse for at forfine det optimale RIPC-regime for at yde beskyttelse mod HD-induceret hjerteskade. Midlertidig analyse af denne undersøgelse har bekræftet lignende niveauer af effektivitet i en canadisk befolkning og gjorde det muligt for os at vælge det maksimalt effektive RIPC-regime til brug i den nuværende foreslåede undersøgelse. Klar translationel pathway: Dette projekt er udtænkt i en integreret ramme af ny terapeutisk målopdagelse, interventionsudvikling og sekventiel test af sikkerhed og effekt. Efterforskerne vil bruge klinisk relevante surrogatbilleddannelsesendepunkter til hurtig evaluering og forfining af kandidatintervention forud for storskalatest med overlevelsesbaserede endepunkter. Efterforskerne har allerede udviklet en prototype fase III-ækvivalent undersøgelse. MY-TEMP er en Ontario-baseret klyngerandomiseret undersøgelse af individualiseret dialysatkøling (forsøgsregistrering NCT 02628366), finansieret i partnerskab af Heart and Stroke Foundation, Ontario Health Ministry og USA-baserede store dialyseudbyderorganisationer. Alle 7000 patienter vil blive randomiseret i 3. kvartal 2016. Påvirkning: HD-patienter lider karakteristisk af kognitiv svækkelse. Forståelse af mekanismerne bag dette vil muliggøre udviklingen af ​​terapier integreret i levering af dialysebehandling (anti-iskæmisk, men potentielt også rettet mod problemer som inflammation og dialyserbare skadesfaktorer), der hjælper patienter med at opretholde kognitiv vitalitet, uafhængighed og maksimere livskvalitet.