Vermindering van door hemodialyse veroorzaakt terugkerend hersenletsel om het leven van patiënten te verbeteren

Hemodialysepatiënten lijden aan ernstige cognitieve stoornissen: Afwijkingen van cognitieve stoornissen (voornamelijk subcorticale defecten in de executieve besluitvorming) zijn bijna universeel bij hemodialyse (HD)-patiënten en verschijnen vroeg na het starten van de dialyse. Ongeveer 75% van de patiënten vertoont milde cognitieve stoornissen (MCI) en een hoog percentage (~15%) heeft dementie. Beschadigingsmechanismen: Het is aangetoond dat met de ZvH geassocieerde circulatoire stress en terugkerende regionale ischemie hersenletsel veroorzaken. De mate van letsel wordt bepaald door de mate van BP-instabiliteit tijdens de ZvH. Peritoneale dialysepatiënten zijn niet onderhevig aan dezelfde stress en behouden hun cognitieve vermogens. De blessure is multifactorieel en vatbaar voor op de ZvH gebaseerde interventie. Het optimaliseren van dialyse om schade te minimaliseren vereist inzicht in het brede scala aan mogelijkheden van pathofysiologische processen die bijdragen aan dit letsel. Vermoedelijke componenten van pathofysiologie die vatbaar kunnen zijn voor interventie zijn onder meer: ​​a) Directe vermindering van weefselperfusie is het kenmerkende gevolg van ZvH-aangedreven multi-orgaanletsel. De onderzoekers hebben dit direct gevisualiseerd in meerdere orgaanbedden tijdens dialyse (hart, darmen en nieren) en hebben het in de hersenen afgeleid uit de ontwikkeling van op ischemische gebaseerde witte stof (WM). b) Ontsteking veroorzaakt WM-letsel. Endotoxine (afgeleid van darmbacteriën) is zeer pro-inflammatoir en verplaatst zich van het darmlumen naar de bloedsomloop tijdens de ZvH-behandeling en veroorzaakt direct WM-ontsteking. Dagelijkse HD (zachtere vloeistofverwijdering) normaliseert endotoxemie en ontstekingsmarkers. c) Afgifte van de excitotoxische neurotransmitter, glutamaat, veroorzaakt letsel bij ischemie. Plasmaspiegels zijn lager bij ZvH-patiënten met minder aanhoudend hersenletsel. Verwijdering van glutamaat door dialyse vermindert de ernst van ischemisch letsel en de functionele gevolgen aanzienlijk. Eerder succes bij het beschermen van de hersenen tijdens dialyse: de onderzoeker voltooide onlangs een succesvolle multicenter RCT van gekoelde dialysevloeistof om WM progressief letsel op te heffen - ter ondersteuning van de integrale rol die het ZvH-proces speelt bij hersenletsel. Hemodialysepatiënten hebben specifieke patronen van progressief hersenletsel: momenteel wordt het probleem van door dialyse veroorzaakt functioneel significant hersenletsel doorgaans niet goed herkend of aandacht besteed aan de zorg. Leukoaraiosis beschrijft de verdunning van WM in de hersenen, meestal geassocieerd met vasculaire cognitieve stoornissen. Het is universeel aanwezig bij ZvH-patiënten (zelfs bij correctie voor BP). De ernst van de vermindering van de cognitieve functie is evenredig met de hoeveelheid WM-letsel, met een overheersend verlies van subcorticale functies (uitvoerend functioneren). De onderzoekers hebben eerder aangetoond dat de signatuur van de verandering in fractionele anisotropie bij dialysepatiënten volledig werd verklaard door veranderingen in radiale diffusiviteit, in plaats van axiale diffusiviteit - pathognomonisch van een vasculaire etiologie. Dringende noodzaak om aanvullende interventies te ontwikkelen: hoewel koeling van dialysevloeistof effectief lijkt te zijn bij het helpen beschermen tegen WM-letsel, zijn er beperkingen. De mate van koeling die kan worden toegepast, is bij sommige patiënten beperkt door de verdraagbaarheid van verkoudheidssymptomen en de effectiviteit is alleen getest bij patiënten die nieuw zijn bij de ZvH. Patiënten met meer vastgesteld letsel kunnen aanvullende therapieën nodig hebben. Deze moeten geschikt zijn voor combinatie met andere opkomende op dialyse gebaseerde therapieën. In het ideale geval zijn ze universeel toepasbaar, onafhankelijk van het type dialyseapparaat, goedkoop, veilig, goed verdragen en eenvoudig toe te passen. Ischemische preconditionering op afstand (RIPC): Ischemische conditionering treedt op wanneer een voorbijgaande niet-dodelijke ischemie-episode het effect van een daaropvolgende grotere beschadiging vermindert. Vergelijkbare beschermingsniveaus kunnen worden bereikt door korte episodes van ischemie toe te passen (met een bloeddrukmanchet om een ​​ledemaat) op afstand van een doelorgaan. Er zijn succesvolle klinische onderzoeken met RIPC uitgevoerd om bescherming te bieden tegen ischemie in veel organen, waaronder acute beroerte, en om leukoaraiose in diermodellen te voorkomen. RIPC biedt bescherming tegen door de ZvH veroorzaakt acuut myocardletsel: de onderzoekers hebben onlangs een proef-RCT afgerond waarin werd aangetoond dat een RIPC-interventie het door de ZvH veroorzaakte acuut hartletsel met 50% verminderde, na slechts één enkele toepassing. Dit effect hield aan gedurende een periode van 28 dagen. RIPC was effectief, veilig en werd goed verdragen. De onderzoekers zijn momenteel bezig met een grotere Canadese studie om het optimale RIPC-regime te verfijnen om bescherming te bieden tegen door de ZvH veroorzaakt hartletsel. Tussentijdse analyse van deze studie heeft vergelijkbare niveaus van werkzaamheid in een Canadese populatie bevestigd en stelde ons in staat om het maximaal effectieve RIPC-regime te selecteren voor gebruik in de huidige voorgestelde studie. Duidelijk translationeel pad: dit project is opgevat in een geïntegreerd kader van nieuwe therapeutische doelwitontdekking, interventie-ontwikkeling en sequentiële testen van veiligheid en werkzaamheid. De onderzoekers zullen klinisch relevante eindpunten voor surrogaatbeeldvorming gebruiken voor een snelle evaluatie en verfijning van kandidaat-interventie, voorafgaand aan grootschalige tests met op overleving gebaseerde eindpunten. De onderzoekers hebben al een prototype fase III equivalente studie ontwikkeld. MY-TEMP is een gerandomiseerde clusterstudie uit Ontario naar geïndividualiseerde dialysaatkoeling (proefregistratie NCT 02628366), gefinancierd in samenwerking met de Heart and Stroke Foundation, het Ministerie van Volksgezondheid van Ontario en grote organisaties van dialyseleveranciers in de VS. Alle 7000 patiënten zullen in het derde kwartaal van 2016 worden gerandomiseerd. Impact: ZvH-patiënten lijden typisch aan cognitieve stoornissen. Door de mechanismen hierachter te begrijpen, kunnen therapieën worden ontwikkeld die zijn geïntegreerd in de levering van dialysebehandelingen (anti-ischemisch, maar mogelijk ook gericht op problemen zoals ontsteking en dialyseerbare letselfactoren), waardoor patiënten hun cognitieve vitaliteit en onafhankelijkheid behouden en de kwaliteit van leven maximaliseren.