Redusere hemodialyse-indusert tilbakevendende hjerneskade for å forbedre pasientenes liv

Hemodialysepasienter lider av alvorlig kognitiv svikt: Abnormiteter av kognitiv svikt (hovedsakelig subkortikale defekter i beslutningstaking) er nesten universelle hos hemodialyse (HD)-pasienter og vises tidlig etter start av dialyse. Rundt 75 % av pasientene viser mild kognitiv svikt (MCI) og en høy andel (~15 %) har demens. Skademekanismer: Det er påvist at HS-assosiert sirkulasjonsstress og tilbakevendende regional iskemi driver hjerneskade. Skadeomfanget bestemmes av graden av BP-ustabilitet under HD. Peritonealdialysepasienter utsettes ikke for det samme stresset og beholder kognitive evner. Skaden er multifaktoriell, og mottagelig for HD-basert intervensjon. Å optimalisere dialyse for å minimere skade krever forståelse av det brede spekteret av potensiale til patofysiologiske prosesser som bidrar til denne skaden. Putative komponenter av patofysiologi som kan være mottakelige for intervensjon inkluderer: a) Direkte reduksjon i vevsperfusjon er den karakteristiske konsekvensen av HD-drevet multiorganskade. Etterforskerne har direkte visualisert dette i flere organsenger under dialyse (hjerte, tarm og nyre), og har utledet det i hjernen fra utviklingen av iskemisk basert hvit substans (WM) skade. b) Betennelse driver WM-skade. Endotoksin (avledet fra tarmbakterier) er dypt pro-inflammatorisk og translokerer fra tarmlumen inn i sirkulasjonen under HD-behandling og forårsaker direkte WM-betennelse. Daglig HD (skånsommere væskefjerning) normaliserer endotoksemi og markører for betennelse. c) Frigjøring av den eksitotoksiske nevrotransmitteren, glutamat, forårsaker skade ved iskemi. Plasmanivåene er lavere hos HS-pasienter med mindre pågående hjerneskade. Fjerning av glutamat ved dialyse reduserer alvorlighetsgraden av iskemisk skade og funksjonelle konsekvenser betydelig. Tidligere suksess med å beskytte hjernen under dialyse: Etterforskeren fullførte nylig en vellykket multisenter RCT av avkjølt dialysevæske for å oppheve WM progressiv skade - som sterkt støtter den integrerte rollen som HD-prosessen spiller i hjerneskade. Hemodialysepasienter har spesifikke mønstre av progressiv hjerneskade: For tiden er problemet med dialyseindusert funksjonelt signifikant hjerneskade vanligvis ikke godt anerkjent eller et fokus for omsorg. Leukoaraiosis beskriver sjeldenhet av hjernens WM, vanligvis assosiert med vaskulær kognitiv svikt. Det er universelt tilstede hos HS-pasienter (selv ved korrigering for BP). Alvorlighetsgraden av reduksjon i kognitiv funksjon er proporsjonal med mengden WM-skade, med et overveiende tap av subkortikale funksjoner (eksekutiv funksjon). Etterforskerne har tidligere vist at signaturen til endringen i fraksjonell anisotropi hos dialysepasienter ble fullstendig forklart av endringer i radiell diffusivitet, snarere enn aksial diffusivitet - patognomonisk for en vaskulær etiologi. Presserende behov for å utvikle ytterligere intervensjoner: Selv om dialysevæskekjøling ser ut til å være effektiv for å beskytte mot WM-skade, er det begrensninger. Graden av kjøling som kan påføres er begrenset hos noen pasienter av toleranse for kuldesymptomer, og effektiviteten er kun testet hos pasienter som er nye med HD. Pasienter med mer etablert skade kan trenge ytterligere behandlinger. Disse må være egnet for kombinasjon med andre nye dialysebaserte terapier. Ideelt sett vil de være universelt anvendbare, uavhengig av type dialysemaskin, rimelige, trygge, godt tolerert og enkle - krever få helseressurser å bruke. Remote ischemic preconditioning (RIPC): Iskemisk kondisjonering oppstår når en forbigående ikke-dødelig episode av iskemi reduserer effekten av en påfølgende større fornærmelse. Lignende nivåer av beskyttelse kan oppnås ved å bruke korte episoder av iskemi (med en BP-mansjett på en lem) fjernt fra et målorgan. Vellykkede kliniske studier med RIPC har blitt utført for å gi beskyttelse mot iskemi i mange organer, inkludert akutt hjerneslag, og kan forhindre leukoaraiose i dyremodeller. RIPC gir beskyttelse mot HD-indusert akutt myokardskade: Etterforskerne har nylig fullført en pilot-RCT som demonstrerer en RIPC-intervensjon reduserte HD-indusert akutt hjerteskade med 50 %, etter bare en enkelt applikasjon. Denne effekten ble opprettholdt over en periode på 28 dager. RIPC var effektivt, trygt og godt tolerert. Etterforskerne er for tiden engasjert i en større kanadisk basert studie for å forbedre det optimale RIPC-regimet for å gi beskyttelse mot HD-indusert hjerteskade. Foreløpig analyse av denne studien har bekreftet lignende nivåer av effekt i en kanadisk befolkning og tillot oss å velge det maksimalt effektive RIPC-regimet, for bruk i den nåværende foreslåtte studien. Klar translasjonsvei: Dette prosjektet er unnfanget i et integrert rammeverk av nye terapeutiske måloppdagelser, intervensjonsutvikling og sekvensiell testing av sikkerhet og effekt. Etterforskerne vil bruke klinisk relevante surrogatavbildningsendepunkter for rask evaluering og forfining av kandidatintervensjon, før storskala testing med overlevelsesbaserte endepunkter. Etterforskerne har allerede utviklet en prototype fase III-ekvivalent studie. MY-TEMP er en Ontario-basert, randomisert klyngestudie av individualisert dialysatkjøling (prøveregistrering NCT 02628366), finansiert i partnerskap av Heart and Stroke Foundation, Ontario Ministry of Health og USA-baserte store dialyseleverandørorganisasjoner. Alle 7000 pasienter vil bli randomisert i 3. kvartal 2016. Effekt: HS-pasienter lider karakteristisk av kognitiv svikt. Å forstå mekanismene bak dette vil tillate utvikling av terapier integrert i levering av dialysebehandling (anti-iskemisk, men potensielt også rettet mot problemer som betennelse og dialyserbare skadefaktorer), og hjelpe pasienter med å opprettholde kognitiv vitalitet, uavhengighet og maksimere livskvalitet.