Modulace mikroprostředí nádoru pomocí buď vaskulárních rozrušujících činidel nebo inhibice STAT3 za účelem synergie s inhibicí PD1 u mikrosatelitového stabilního, refrakterního kolorektálního karcinomu (MODULATE)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient má histologicky diagnostikovaný adenokarcinom kolorektálního původu.
2. Má zdokumentovaný mikrosatelitně stabilní nádor podle hodnocení PCR nebo IHC.
3. Metastatické onemocnění, které není resekabilní.
4. Muži nebo ženy ve věku > 18 let při screeningu.
5. Selhala jakákoli sekvence nebo kombinace oxaliplatiny, fluoropyrimidinu, irinotekanu s bevacizumabem nebo bez něj, kde je selhání definováno jako progrese nebo toxicita vylučující další léčbu.
6. U pacientů s nádory ras/b-raf divokého typu: neúspěšná léčba anti EGFR (cetuximab a/nebo panitumumab), kde je selhání definováno jako progrese nebo toxicita vylučující další léčbu. Pacienti s b-raf mutantními tumory a/nebo pravostrannými primárními tumory mohou dostávat anti-EGFR terapii, ale není to nařízeno.
7. Pacient má měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1.
8. Metastatická léze(y) přístupná biopsii, nemůže to být jediné místo měřitelného onemocnění.
9. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.

10. Přiměřená orgánová a hematologická funkce do 7 dnů od randomizace, definovaná:

    1. Neutrofily > 1,5 x 109/l
    2. Krevní destičky > 80 X 109/L
    3. Sérová aspartáttransamináza (AST) nebo alanintransamináza (ALT) < 3 x horní hranice normálu (ULN)
    4. Bilirubin < 1,5 x ULN
    5. Albumin > 30 g/l
    6. Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault).
11. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů
12. Žádné další souběžné nekontrolované zdravotní stavy
13. Žádné jiné maligní onemocnění kromě nemelanózní rakoviny kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku nebo jakékoli jiné rakoviny léčené s kurativním záměrem > 2 roky dříve bez známek recidivy.
14. Pacientky ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 24 hodin před randomizací. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
15. Pacientky ve fertilním věku by měly být ochotny používat spolehlivou metodu antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity po dobu 180 dnů po poslední dávce studovaného léku. Pacientky ve fertilním věku jsou ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
16. Pacienti mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 7 měsíců po poslední dávce studované terapie.
17. Pacient poskytl písemný informovaný souhlas včetně souhlasu s biopsií nádoru a darováním nádorové tkáně pro studie biomarkerů.

Kritéria vyloučení:

1. Zdravotní nebo psychiatrické stavy, které ohrožují schopnost pacienta dát informovaný souhlas nebo dokončit protokol.

2. Pacienti s jakýmkoli aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním, s následujícími výjimkami:

   1. Zapsat se mohou pacienti s vitiligem, diabetes mellitus 1. typu, vyřešeným dětským astmatem nebo atopií.
   2. Pacienti s podezřením na autoimunitní poruchy štítné žlázy mohou být zařazeni, pokud jsou v současné době euthyroidní nebo s reziduální hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci.
   3. Pacienti s psoriázou vyžadující systémovou léčbu musí být ze zařazení vyloučeni
3. Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg/den ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od randomizace. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg/den ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
4. Pacient má známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy.
5. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
6. Pacienti dlouhodobě užívající antikoagulační nebo antiagregační látky, které nelze vysadit na vhodnou dobu, aby bylo možné provést povinné biopsie nádoru před a během léčby.
7. Pacient má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit .
8. byl v minulosti léčen protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-cytotoxickým antigenem 4 spojeným s T-lymfocyty (CTLA-4) (včetně ipilimumabu nebo jakákoli jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolního bodu).
9. Má známou historii HIV (HIV 1/2 protilátky). Formální testování je vyžadováno pouze v případě, že existuje významné klinické podezření na HIV.
10. Známé aktivní mozkové metastázy (pokud nejsou adekvátně léčeny chirurgickým zákrokem a/nebo radioterapií > 30 dní před a asymptomatické).
11. Významné cévní příhody během předchozích 6 měsíců (nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, TIA, CVA).