Modulacja mikrośrodowiska guza za pomocą czynników zaburzających naczynia krwionośne lub hamowania STAT3 w celu synergii z hamowaniem PD1 w stabilnym mikrosatelitarnie, opornym na leczenie raku jelita grubego (MODULATE)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent ma histologiczne rozpoznanie gruczolakoraka pochodzenia jelita grubego.
2. Ma udokumentowany stabilny mikrosatelitarnie guz, oceniany metodą PCR lub IHC.
3. Choroba przerzutowa, która nie podlega resekcji.
4. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej > 18 lat w momencie badania przesiewowego.
5. Niepowodzenie w dowolnej sekwencji lub kombinacji oksaliplatyny, fluoropirymidyny, irynotekanu z bewacyzumabem lub bez, gdzie niepowodzenie definiuje się jako progresję lub toksyczność wykluczającą dalszą terapię.
6. Dla pacjentów z rakiem typu dzikiego ras/b-raf: niepowodzenie terapii anty-EGFR (cetuksymabem i/lub panitumumabem), gdzie niepowodzenie definiuje się jako progresję lub toksyczność wykluczającą dalszą terapię. Pacjenci z nowotworami z mutacją b-raf i/lub prawostronnymi guzami pierwotnymi mogli otrzymać terapię anty-EGFR, ale nie jest to obowiązkowe.
7. Pacjent ma mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1.
8. Zmiany przerzutowe nadające się do biopsji, to nie może być jedyne miejsce mierzalnej choroby.
9. Stan wydajności ECOG 0 lub 1.

10. Odpowiednie narządy i funkcje hematologiczne w ciągu 7 dni od randomizacji, określone przez:

    1. Neutrofile > 1,5 X 109/L
    2. Płytki krwi > 80 X 109/l
    3. Aktywność transaminazy asparaginianowej (AST) lub transaminazy alaninowej (ALT) w surowicy < 3 x górna granica normy (GGN)
    4. Bilirubina < 1,5 x GGN
    5. Albumina >30g/L
    6. Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault).
11. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni
12. Brak innych współistniejących niekontrolowanych schorzeń
13. Żadna inna choroba nowotworowa poza niemelanotycznym rakiem skóry lub rakiem in situ szyjki macicy lub jakimkolwiek innym nowotworem leczonym z zamiarem wyleczenia >2 lata wcześniej bez cech nawrotu.
14. Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 24 godzin przed randomizacją. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
15. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania niezawodnej metody antykoncepcji lub być bezpłodne chirurgicznie lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej w trakcie trwania badania przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentki w wieku rozrodczym to pacjentki, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub które nie miesiączkowały przez ponad 1 rok.
16. Pacjenci płci męskiej, których partnerki mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanego leku, przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
17. Pacjent przedstawił pisemną świadomą zgodę, w tym zgodę na biopsję guza i oddanie tkanki guza do badań biomarkerów.

Kryteria wyłączenia:

1. Warunki medyczne lub psychiatryczne, które zagrażają zdolności pacjenta do wyrażenia świadomej zgody lub wypełnienia protokołu.

2. Pacjenci z jakąkolwiek czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną, z następującymi wyjątkami:

   1. Pacjenci z bielactwem, cukrzycą typu 1, astmą dziecięcą lub atopią mogą się zapisać.
   2. Pacjenci z podejrzeniem autoimmunologicznych chorób tarczycy mogą zostać włączeni do badania, jeśli są obecnie w stanie eutyreozy lub z resztkową niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej.
   3. Pacjenci z łuszczycą wymagający leczenia ogólnoustrojowego muszą być wykluczeni z rekrutacji
3. Pacjenci ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg/dobę prednizonu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od randomizacji. Wziewne lub miejscowe steroidy i dawki kory nadnerczy > 10 mg/dobę ekwiwalentu prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
4. U pacjenta występują objawy śródmiąższowej choroby płuc lub czynnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
5. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
6. Pacjenci otrzymujący długotrwale leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe, których nie można odstawić na odpowiedni okres, aby umożliwić wykonanie obowiązkowych biopsji guza przed i w trakcie leczenia.
7. Pacjent ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie pacjenta .
8. był wcześniej leczony przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub przeciwciałem przeciw antygenowi 4 związanemu z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA-4) (w tym ipilimumabem lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych).
9. Ma znaną historię HIV (przeciwciała HIV 1/2). Formalne testy są wymagane tylko wtedy, gdy istnieje istotne kliniczne podejrzenie zakażenia wirusem HIV.
10. Znane aktywne przerzuty do mózgu (chyba że odpowiednio leczone chirurgicznie i/lub radioterapią >30 dni wcześniej i bezobjawowo).
11. Istotne zdarzenia naczyniowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy (niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, TIA, CVA).