Modulering av svulstmikromiljøet ved bruk av enten vaskulære forstyrrende midler eller STAT3-hemming for å synergisere med PD1-hemming i mikrosatellittstabil, refraktær kolorektal kreft (MODULATE)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten har en histologisk diagnose av adenokarsinom av kolorektal opprinnelse.
2. Har dokumentert mikrosatellittstabil tumor vurdert ved PCR eller IHC.
3. Metastatisk sykdom som ikke er resekterbar.
4. Mannlige eller kvinnelige pasienter > 18 år ved screening.
5. Mislykket i noen sekvens eller kombinasjon av oksaliplatin, fluoropyrimidin, irinotekan med eller uten bevacizumab der svikt er definert som progresjon eller toksisitet som utelukker videre behandling.
6. For pasienter med ras/b-raf villtypesvulster: mislykket anti-EGFR-behandling (cetuximab og/eller panitumumab) der svikt er definert som progresjon eller toksisitet som utelukker videre behandling. Pasienter med b-raf mutante svulster og/eller høyresidige primære svulster kan ha mottatt anti-EGFR-behandling, men dette er ikke påbudt.
7. Pasienten har målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1.
8. Metastatisk(e) lesjon(er) som kan biopsi, kan ikke være det eneste stedet for målbar sykdom.
9. ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1.

10. Tilstrekkelig organ- og hematologisk funksjon innen 7 dager etter randomisering, definert av:

    1. Nøytrofiler > 1,5 X 109/L
    2. Blodplater > 80 X 109/L
    3. Serumaspartattransaminase (AST) eller alanintransaminase (ALT) < 3 x øvre normalgrense (ULN)
    4. Bilirubin < 1,5 x ULN
    5. Albumin >30g/L
    6. Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault).
11. Forventet levealder på minst 12 uker
12. Ingen andre samtidige ukontrollerte medisinske tilstander
13. Ingen annen ondartet sykdom bortsett fra ikke-melanotisk hudkreft eller karsinom in situ i livmorhalsen eller annen kreft behandlet med kurativ hensikt >2 år tidligere uten tegn på tilbakefall.
14. Kvinnelige pasienter i fertil alder bør ha negativ urin- eller serumgraviditet innen 24 timer før randomisering. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig
15. Kvinnelige pasienter i fertil alder bør være villige til å bruke en pålitelig prevensjonsmetode eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 180 dager etter siste dose med studiemedisin. Pasienter i fertil alder er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år.
16. Mannlige pasienter med kvinnelige partnere i fertil alder må gå med på å bruke en adekvat prevensjonsmetode som starter med den første dosen av studieterapien til og med 7 måneder etter den siste dosen av studieterapien.
17. Pasienten har gitt skriftlig informert samtykke, inkludert samtykke til tumorbiopsier og donasjon av tumorvev for biomarkørstudier.

Ekskluderingskriterier:

1. Medisinske eller psykiatriske tilstander som kompromitterer pasientens evne til å gi informert samtykke eller fullføre protokollen.

2. Pasienter med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom, med følgende unntak:

   1. Pasienter med vitiligo, type 1 diabetes mellitus, løst barneastma eller atopi kan meldes inn.
   2. Pasienter med mistanke om autoimmune skjoldbruskkjertelforstyrrelser kan bli registrert hvis de for øyeblikket er euthyroid eller med gjenværende hypotyreose som kun krever hormonerstatning.
   3. Pasienter med psoriasis som trenger systemisk terapi må utelukkes fra registrering
3. Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter randomisering. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser > 10 mg/dag prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
4. Pasienten har tegn på interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt.
5. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
6. Pasienter som får langtids antikoagulasjons- eller blodplatehemmende midler som ikke kan stoppes i et passende intervall for å tillate obligatoriske tumorbiopsier før og under behandlingen.
7. Pasienten har en historie eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse under hele forsøkets varighet, eller som ikke er i pasientens beste interesse for å delta. .
8. Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (CTLA-4) antistoff (inkludert ipilimumab eller ethvert annet antistoff eller medikament som er spesifikt målrettet mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunktveier).
9. Har en kjent historie med HIV (HIV 1/2 antistoffer). Formell testing er kun nødvendig hvis det er betydelig klinisk mistanke om HIV.
10. Kjente aktive hjernemetastaser (med mindre de er tilstrekkelig behandlet med kirurgi og/eller strålebehandling >30 dager før og asymptomatisk).
11. Signifikante vaskulære hendelser i løpet av de siste 6 månedene (ustabil angina, hjerteinfarkt, TIA, CVA).