Durvalumab plus Tremelimumab kombinovaná imunoterapie s nebo bez týdenního paklitaxelu u pacientů s pokročilým karcinomem žlučových cest (BTC) po selhání chemoterapie na bázi platiny (IMMUNO-BIL)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas získaný od pacienta před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení.
2. Ochotný a schopný dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
3. Histologicky nebo cytologicky prokázané BTC (extrahepatální CCA, intrahepatální CCA nebo karcinom žlučníku).
4. Selhání (dokumentovaná progrese nebo toxicita) předchozí léčby na bázi platiny (cisplatina nebo oxaliplatina) (např. GEMCIS, GEMOX, FOLFIRINOX) Poznámka: je povolena maximálně 1 předchozí linie chemoterapie; bude povolena udržovací léčba chemoterapií nebo cílenou látkou, s výjimkou imunoterapie.
5. Věk ≥ 18 let v době vstupu do studia.
6. ECOG PS 0-1.
7. Recidivující nebo pokročilé onemocnění, které nelze chirurgicky, ozařováním nebo kombinovanou modalitou terapie s kurativním záměrem (předchozí resekce primárního nádoru povolena).
8. Měřitelné nebo hodnotitelné (radiologicky detekovatelné onemocnění, které nesplňuje kritéria RECIST pro měřitelné onemocnění) léze podle kritérií RECIST v1.1 (CT-scan < 3 týdny).
9. Mít tkáň z archivního vzorku tkáně, který byl identifikován a potvrzen jako dostupný pro studii, nebo nově získanou biopsii jádra nebo excizní biopsie nádorové léze.

10. Přiměřená funkce orgánů, jak je definována následovně:

    • Sérová aspartátaminotransferáza (AST) a sérová alaninaminotransferáza (ALT) < 3 x horní hranice normálu (ULN)
    • Celkový sérový bilirubin < 1,5 ULN
    • Protrombinový poměr > 70 %
    • Sérový albumin ≥ 28 g/l
    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
    • Počet bílých krvinek (WBC) ≥ 3 000/μl
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/μL
    • Krevní destičky ≥ 100 000/μL
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 ULN nebo clearance kreatininu > 50 ml/min (MDRD).
11. Tělesná hmotnost > 40 kg.
12. Jakákoli další předchozí terapie zaměřená na maligní nádor, včetně chemoterapie, chemoembolizační terapie, molekulárně cílené terapie (včetně antiangiogenních látek) a radioterapie, musí být přerušena alespoň 2 týdny před registrací a alespoň 3 týdny před 1. dnem studie.
13. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.

14. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

    Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).

    Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).

    Účastnice ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru během 7 dnů před prvním podáním léčby. Jak ženy ve fertilním věku, tak muži, kteří jsou sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním spolehlivé metody antikoncepce (tj. míra těhotenství < 1 % za rok); ženy ve fertilním věku budou poučeny, aby dodržovaly antikoncepci po dobu 180 dnů po poslední dávce durvalumabu a tremelimumabu nebo 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 6 měsíců po poslední dávce paklitaxelu. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci a musí se zdržet darování spermatu po dobu 180 dnů po poslední dávce durvalumabu a tremelimumabu nebo 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 6 měsíce po poslední dávce paklitaxelu.

15. Registrace v národním systému zdravotní péče (včetně PUMA).

Kritéria vyloučení:

1. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie).
2. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) nebo podpůrnou klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.
3. Příjem poslední dávky protinádorové terapie (zkušební přípravek, chemoterapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky) ≤ 21 dní před první dávkou studovaného léku. Pokud nedojde k dostatečnému vymývacímu času kvůli schématu nebo farmakokinetickým vlastnostem látky, bude vyžadováno delší vymývací období, jak se dohodlo AstraZeneca/MedImmune a zkoušející.
4. Smíšená histologie (hepatocholangiokarcinom).
5. Rozsáhlý nádor masivně nahrazující oba celé laloky.
6. Obstrukční žloutenka (bilirubin > 1,5 ULN) bez dostatečné biliární drenáže.

7. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupně ≥ 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

   • Pacienti s neuropatií stupně ≥ 2 budou vyloučeni
   • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se mohla exacerbovat léčbou durvalumabem nebo tremelimumabem, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
8. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

9. Jakákoli systémová léčba steroidy (> 10 mg denní dávka prednisonu nebo ekvivalentu) bez ohledu na dobu trvání této kortikoterapie

   Poznámka: Výjimky z tohoto kritéria jsou následující:

   • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
   • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
   • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).

10. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky) Poznámka: Vhodné jsou pacienti s prodělanou infekcí HBV nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na jádrový antigen hepatitidy B [HBc]).

    Poznámka: Pacienti pozitivní na HCV protilátky jsou způsobilí pouze v případě, že test polymerázové řetězové reakce je negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA).

11. Diagnóza jakékoli druhé malignity během posledních 5 let, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku.
12. Předchozí léčba taxanem nebo jakoukoli imunitní ICI, včetně durvalumabu a tremelimumabu nebo jakékoli jiné protilátky anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo anti-CTLA-4.
13. Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitida; pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázami a neužívají steroidy > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent po dobu nejméně 14 dnů před zkušební léčbou.
14. Nekontrolovaný masivní pleurální výpotek nebo masivní ascites.

15. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]), která vyžaduje systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv) Poznámka: Pacienti s vitiligem, alopecií nebo jakýmkoli chronickým onemocněním kůže, které nevyžaduje systémovou léčbu, jsou výjimkou z tohoto kritéria.

    Poznámka: Anamnéza autoimunitní hypotyreózy při stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu může být způsobilá.

    Poznámka: Může být vhodný kontrolovaný diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu.

16. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
17. Podání živé vakcíny během 30 dnů před první dávkou hodnocené léčby Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během léčby hodnoceným přípravkem a do 30 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku.
18. Známá nebo suspektní alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva (taxan, durvalumab nebo tremelimumab).
19. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥ 470 ms.
20. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast po celou dobu trvání studie nebo podle názoru ošetřujícího není v nejlepším zájmu účastníka vyšetřovatel.
21. Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
22. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
23. Těhotenství/kojení.
24. Poručnictví nebo opatrovnictví.