Durvalumab Plus Tremelimumab Immunoterapia skojarzona z cotygodniowym paklitakselem lub bez paklitakselu u pacjentów z zaawansowanym rakiem dróg żółciowych (BTC) po niepowodzeniu chemioterapii opartej na platynie (IMMUNO-BIL)

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda uzyskana od pacjenta przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.
2. Chęć i zdolność do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia i planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
3. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie BTC (pozawątrobowy CCA, wewnątrzwątrobowy CCA lub rak pęcherzyka żółciowego).
4. Niepowodzenie (udokumentowana progresja lub toksyczność) wcześniejszej terapii opartej na platynie (cisplatyna lub oksaliplatyna) (np. GEMCIS, GEMOX, FOLFIRINOX) Uwaga: dozwolona jest maksymalnie 1 poprzednia linia chemioterapii; dozwolona będzie terapia podtrzymująca chemioterapią lub środkiem celowanym, z wyjątkiem immunoterapii.
5. Wiek ≥ 18 lat w chwili rozpoczęcia badania.
6. ECOG PS 0-1.
7. Nawracająca lub zaawansowana choroba niekwalifikująca się do operacji, radioterapii lub terapii skojarzonej z zamiarem wyleczenia (dozwolona wcześniejsza resekcja guza pierwotnego).
8. Mierzalne lub możliwe do oceny zmiany (choroba wykrywalna radiologicznie, która nie spełnia kryteriów RECIST dla mierzalnej choroby) zgodnie z kryteriami RECIST v1.1 (tomografia komputerowa < 3 tygodnie).
9. Mieć tkankę z archiwalnej próbki tkanki, która została zidentyfikowana i potwierdzona jako dostępna do badań, lub nowo uzyskaną biopsję rdzeniową lub wycinającą zmiany nowotworowej.

10. Odpowiednia funkcja narządów, określona w następujący sposób:

    • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) w surowicy i aminotransferaza alaninowa (ALT) w surowicy < 3 x górna granica normy (GGN)
    • Całkowita bilirubina w surowicy < 1,5 GGN
    • Współczynnik protrombiny > 70%
    • Albumina surowicy ≥ 28 g/l
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
    • Liczba białych krwinek (WBC) ≥ 3000/μl
    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/μl
    • Płytki krwi ≥ 100 000/μl
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 GGN lub klirens kreatyniny > 50 ml/min (MDRD).
11. Masa ciała > 40 kg.
12. Wszelkie inne stosowane wcześniej metody leczenia nowotworu złośliwego, w tym chemioterapię, chemoembolizację, terapię ukierunkowaną molekularnie (w tym leki przeciwangiogenne) i radioterapię należy przerwać co najmniej 2 tygodnie przed rejestracją i co najmniej 3 tygodnie przed pierwszym dniem badania.
13. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące.

14. Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

    Kobiety w wieku < 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

    Kobiety w wieku ≥ 50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

    Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem leku. Zarówno kobiety w wieku rozrodczym, jak i mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z kobietami w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie niezawodnej metody antykoncepcji (tj. wskaźnik ciąż < 1% rocznie); kobiety w wieku rozrodczym zostaną pouczone o konieczności przestrzegania antykoncepcji przez okres 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu i tremelimumabu lub 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii lub 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki paklitakselu. Mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z kobietami w wieku rozrodczym, zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji i powstrzymaniu się od oddawania nasienia przez okres 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu i tremelimumabu lub 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii lub 6 miesięcy po ostatniej dawce paklitakselu.

15. Rejestracja w krajowym systemie opieki zdrowotnej (w tym PUMA).

Kryteria wyłączenia:

1. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego).
2. Równoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to badanie obserwacyjne (nieinterwencyjne) lub badanie kliniczne z opieką wspomagającą lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.
3. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (produkt badany, chemioterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne) ≤ 21 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Jeżeli ze względu na harmonogram lub właściwości farmakokinetyczne środka nie nastąpił wystarczający czas wypłukiwania, wymagany będzie dłuższy okres wypłukiwania, zgodnie z ustaleniami firmy AstraZeneca/MedImmune i badacza.
4. Mieszana histologia (hepatocholangiocarcinoma).
5. Rozległy guz masowo zajmujący całe oba płaty.
6. Żółtaczka zaporowa (bilirubina > 1,5 GGN) bez odpowiedniego odpływu żółci.

7. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥ 2 wg NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

   • Pacjenci z neuropatią stopnia ≥ 2 zostaną wykluczeni
   • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
8. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.

9. Jakakolwiek ogólnoustrojowa terapia sterydowa (dawka prednizonu > 10 mg na dobę lub równoważna) niezależnie od czasu trwania tej kortykoterapii

   Uwaga: Następujące wyjątki od tego kryterium:

   • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
   • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
   • Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).

10. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( dodatnie przeciwciała przeciwko HIV 1/2) Uwaga: Pacjenci z przebytym zakażeniem HBV lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał antygenu rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBc]) kwalifikują się.

    Uwaga: Pacjenci z dodatnim wynikiem na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy test reakcji łańcuchowej polimerazy na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV jest ujemny.

11. Rozpoznanie drugiego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy.
12. Wcześniejsze leczenie taksanem lub dowolnym ICI immunologicznym, w tym durwalumabem i tremelimumabem lub jakimkolwiek innym przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub anty-CTLA-4.
13. Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów w dawce > 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika przez co najmniej 14 dni przed próbnym leczeniem.
14. Niekontrolowany masywny wysięk opłucnowy lub masywne wodobrzusze.

15. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]), które wymagało leczenia ogólnoustrojowego (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). wyjątek od tego kryterium.

    Uwaga: Niedoczynność tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie może kwalifikować się do leczenia stabilną dawką hormonu zastępczego tarczycy.

    Uwaga: Kontrolowana cukrzyca typu 1 ze stabilnym schematem insuliny może się kwalifikować.

16. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymogami badania, znacząco zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
17. Podanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas przyjmowania badanego produktu i do 30 dni po ostatniej dawce badanego produktu.
18. Znana lub podejrzewana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub na którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku (taksan, durwalumab lub tremelimumab).
19. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) ≥ 470 ms.
20. Historia lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, zakłócić udział w badaniu przez cały czas trwania badania lub nie leżą w najlepszym interesie uczestnika w opinii prowadzącego badacz.
21. Leczenie radioterapią ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
22. Duży zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego produktu Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
23. Ciąża/laktacja.
24. Kuratela lub kuratela.