Durvalumab Plus Tremelimumab kombinationsimmunterapi med eller uden ugentlig paclitaxel hos patienter med avanceret galdevejscarcinom (BTC) efter svigt af platinbaseret kemoterapi (IMMUNO-BIL)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke indhentet fra patienten forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
2. Villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
3. Histologisk eller cytologisk bevist BTC (ekstrahepatisk CCA, intrahepatisk CCA eller galdeblærekarcinom).
4. Fejl (dokumenteret progression eller toksicitet) af tidligere platinbaseret (cisplatin eller oxaliplatin) behandling (f.eks. GEMCIS, GEMOX, FOLFIRINOX) Bemærk: maksimalt 1 tidligere kemoterapilinje er tilladt; vedligeholdelsesbehandling med kemoterapi eller målrettet middel, undtagen immunterapi, vil være tilladt.
5. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for studiestart.
6. ECOG PS 0-1.
7. Tilbagevendende eller fremskreden sygdom, der ikke er modtagelig for kirurgi, stråling eller kombineret modalitetsterapi med helbredende hensigt (tidligere resektion af primær tumor tilladt).
8. Målbare eller evaluerbare (radiologisk påviselig sygdom, som ikke opfylder RECIST kriterier for målbar sygdom) læsioner i henhold til RECIST v1.1 kriterier (CT-scanning < 3 uger).
9. Få væv fra en arkivvævsprøve, der er blevet identificeret og bekræftet som tilgængelig til undersøgelse, eller nyindhentet kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion.

10. Tilstrækkelig organfunktion, som defineret af følgende:

    • Serumaspartataminotransferase (AST) og serumalaninaminotransferase (ALT) < 3 x øvre normalgrænse (ULN)
    • Total serumbilirubin < 1,5 ULN
    • Protrombinforhold > 70 %
    • Serumalbumin ≥ 28 g/L
    • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dl
    • Antal hvide blodlegemer (WBC) ≥ 3.000/μL
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/μL
    • Blodplader ≥ 100.000/μL
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN eller kreatininclearance > 50 ml/min (MDRD).
11. Kropsvægt > 40 kg.
12. Enhver anden tidligere behandling rettet mod den ondartede tumor, herunder kemoterapi, kemoemboliseringsterapi, molekylær målrettet terapi (inklusive antiangiogene midler) og strålebehandling, skal seponeres mindst 2 uger før registrering og mindst 3 uger før dag 1 i forsøget.
13. Forventet levetid ≥ 3 måneder.

14. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

    Kvinder < 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).

    Kvinder ≥ 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for > 1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for > 1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

    Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for de 7 dage før den første behandlingsindgivelse. Både kvindelige deltagere i den fødedygtige alder og mandlige deltagere, der er seksuelt aktive med kvinder i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge en pålidelig præventionsmetode (dvs. graviditetsrate < 1 % pr. år); kvinder i den fødedygtige alder vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab og tremelimumab eller 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab monoterapi eller 6 måneder efter den sidste dosis af paclitaxel. Mænd deltagere, der er seksuelt aktive med kvinder i den fødedygtige alder, vil blive instrueret i at overholde prævention og skal afstå fra sæddonation i en periode på 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab og tremelimumab eller 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab monoterapi eller 6. måneder efter den sidste dosis paclitaxel.

15. Registrering i et nationalt sundhedssystem (PUMA inkluderet).

Ekskluderingskriterier:

1. Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet).
2. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationsstudie (ikke-interventionel) eller klinisk støttende behandling eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
3. Modtagelse af den sidste dosis anticancerterapi (undersøgelsesprodukt, kemoterapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) ≤ 21 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis der ikke er opstået tilstrækkelig udvaskningstid på grund af et middels tidsplan eller farmakokinetiske egenskaber, vil en længere udvaskningsperiode være påkrævet, som aftalt mellem AstraZeneca/MedImmune og investigator.
4. Blandet histologi (hepatocholangiocarcinom).
5. Omfattende tumor, der massivt erstatter begge hele lapper.
6. Obstruktiv gulsot (bilirubin > 1,5 ULN) uden tilstrækkelig galdedrænage.

7. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥ 2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

   • Patienter med grad ≥ 2 neuropati vil blive udelukket
   • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
8. Historie om allogen organtransplantation.

9. Enhver systemisk steroidbehandling (> 10 mg daglig dosis af prednison eller tilsvarende) uanset varigheden af ​​denne kortikoterapi

   Bemærk: Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
   • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
   • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).

10. Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer) Bemærk: Patienter med tidligere HBV-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som at have en negativ HBsAg-test og en positiv hepatitis B-kerneantigen [HBc]-antistoftest) er kvalificerede.

    Bemærk: Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionstest er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).

11. Diagnose af enhver anden malignitet inden for de sidste 5 år, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft eller in situ carcinom i livmoderhalsen.
12. Forudgående behandling med taxan eller enhver immun ICI, inklusive durvalumab og tremelimumab eller ethvert andet anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller anti-CTLA-4 antistof.
13. Kendte aktive metastaser i centralnervesystemet og/eller karcinomatøs meningitis; patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider > 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende i mindst 14 dage før forsøgsbehandling.
14. Ukontrolleret massiv pleuraeffusion eller massiv ascites.

15. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]), der har krævet systemisk behandling (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler) Bemærk: Patienter med vitiligo, alopeci eller en hvilken som helst kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi, er undtagelse fra dette kriterium.

    Bemærk: Anamnese med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettiget.

    Bemærk: Kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være berettiget.

16. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
17. Levende vaccineadministration inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandling Bemærk: Patienter, hvis de er optaget, bør ikke modtage levende vaccine, mens de får forsøgsprodukt og op til 30 dage efter den sidste dosis af forsøgsprodukt.
18. Kendt eller formodet allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne eller nogen af ​​undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer (taxane, durvalumab eller tremelimumab).
19. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥ 470 ms.
20. Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i deltagerens bedste interesse, efter den behandlendes mening efterforsker.
21. Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
22. Større kirurgisk procedure (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af forsøgsprodukt. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
23. Graviditet/amning.
24. Formynderskab eller værgemål.