Immunoterapia combinata con Durvalumab più Tremelimumab con o senza paclitaxel settimanale in pazienti con carcinoma avanzato delle vie biliari (BTC) dopo fallimento della chemioterapia a base di platino (IMMUNO-BIL)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto ottenuto dal paziente prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
2. Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
3. BTC istologicamente o citologicamente provato (CCA extraepatico, CCA intraepatico o carcinoma della cistifellea).
4. Fallimento (progressione o tossicità documentata) di una precedente terapia a base di platino (cisplatino o oxaliplatino) (ad es. GEMCIS, GEMOX, FOLFIRINOX) Nota: è consentita al massimo 1 linea di chemioterapia pregressa; sarà consentita la terapia di mantenimento con chemioterapia o agenti mirati, ad eccezione dell'immunoterapia.
5. Età ≥ 18 anni al momento dell'ingresso nello studio.
6. ECOGPS 0-1.
7. Malattia ricorrente o avanzata non suscettibile di intervento chirurgico, radioterapia o terapia in modalità combinata con intento curativo (previa resezione del tumore primario consentita).
8. Lesioni misurabili o valutabili (malattia rilevabile radiologicamente che non soddisfa i criteri RECIST per malattia misurabile) secondo i criteri RECIST v1.1 (TC-scan < 3 settimane).
9. Avere tessuto da un campione di tessuto archiviato che è stato identificato e confermato come disponibile per lo studio, o biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale.

10. Adeguata funzione degli organi, come definita da quanto segue:

    • Aspartato aminotransferasi sierica (AST) e alanina aminotransferasi sierica (ALT) < 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
    • Bilirubina sierica totale < 1,5 ULN
    • Rapporto di protrombina > 70%
    • Albumina sierica ≥ 28 g/L
    • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
    • Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 3.000/μL
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/μL
    • Piastrine ≥ 100.000/μL
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 ULN o clearance della creatinina > 50 ml/min (MDRD).
11. Peso corporeo > 40 kg.
12. Qualsiasi altra terapia precedente diretta al tumore maligno, inclusa la chemioterapia, la terapia chemioembolizzante, la terapia a bersaglio molecolare (compresi gli antiangiogenici) e la radioterapia, deve essere interrotta almeno 2 settimane prima della registrazione e almeno 3 settimane prima del giorno 1 di prova.
13. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.

14. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

    Le donne < 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).

    Le donne di età ≥ 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione > 1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).

    Le donne partecipanti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro i 7 giorni precedenti la prima somministrazione del trattamento. Sia le partecipanti donne in età fertile che i partecipanti uomini che sono sessualmente attivi con donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo affidabile di controllo delle nascite (ad es. tasso di gravidanza < 1% all'anno); le donne in età fertile saranno istruite ad aderire alla contraccezione per un periodo di 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab e tremelimumab o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 6 mesi dopo l'ultima dose di paclitaxel. I partecipanti uomini che sono sessualmente attivi con donne in età fertile saranno istruiti ad aderire alla contraccezione e dovranno astenersi dalla donazione di sperma per un periodo di 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab e tremelimumab o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 6 mesi dopo l'ultima dose di paclitaxel.

15. Registrazione in un sistema sanitario nazionale (PUMA incluso).

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso il sito dello studio).
2. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o di terapia di supporto o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
3. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (prodotto sperimentale, chemioterapia, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali) ≤ 21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Se non si è verificato un tempo di wash-out sufficiente a causa del programma o delle proprietà farmacocinetiche di un agente, sarà necessario un periodo di wash-out più lungo, come concordato tra AstraZeneca/MedImmune e lo sperimentatore.
4. Istologia mista (epatocolangiocarcinoma).
5. Tumore esteso che sostituisce massicciamente entrambi i lobi interi.
6. Ittero ostruttivo (bilirubina > 1,5 ULN) senza adeguato drenaggio biliare.

7. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥ 2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

   • Saranno esclusi i pazienti con neuropatia di grado ≥ 2
   • I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
8. Storia del trapianto di organi allogenici.

9. Qualsiasi terapia steroidea sistemica (dose giornaliera > 10 mg di prednisone o equivalente) qualunque sia la durata di questa corticoterapia

   Nota: le seguenti sono eccezioni a questo criterio:

   • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
   • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
   • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).

10. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi) Nota: i pazienti con infezione da HBV pregressa o infezione da HBV risolta (definiti come aventi un test HBsAg negativo e un test per gli anticorpi anti-core dell'epatite B [HBc] positivi) sono idonei.

    Nota: i pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se il test della reazione a catena della polimerasi è negativo per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV.

11. Diagnosi di qualsiasi secondo tumore maligno negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato o del carcinoma in situ della cervice uterina.
12. Trattamento precedente con taxano o qualsiasi ICI immunitario, inclusi durvalumab e tremelimumab o qualsiasi altro anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4.
13. Metastasi attive note del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa; i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi > 10 mg/die di prednisone o equivalenti per almeno 14 giorni prima del trattamento di prova.
14. Massivo versamento pleurico incontrollato o ascite massiva.

15. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]), che ha richiesto un trattamento sistemico (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori) Nota: i pazienti con vitiligine, alopecia o qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica sono eccezione a questo criterio.

    Nota: la storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo tiroideo può essere ammissibile.

    Nota: il diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile può essere idoneo.

16. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
17. Somministrazione di vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo mentre ricevono il prodotto sperimentale e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.
18. Allergia o ipersensibilità nota o sospetta a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio (taxano, durvalumab o tremelimumab).
19. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms.
20. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione per l'intera durata della sperimentazione o non essere nel migliore interesse del partecipante, secondo l'opinione del curante investigatore.
21. - Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
22. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
23. Gravidanza/allattamento.
24. Tutela o tutela.