Durvalumab plus Tremelimumab-Kombinationsimmuntherapie mit oder ohne wöchentliches Paclitaxel bei Patienten mit fortgeschrittenem Gallengangskarzinom (BTC) nach Versagen einer platinbasierten Chemotherapie (IMMUNO-BIL)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen.
2. Bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.
3. Histologisch oder zytologisch nachgewiesenes BTC (extrahepatisches CCA, intrahepatisches CCA oder Gallenblasenkarzinom).
4. Versagen (dokumentierte Progression oder Toxizität) einer vorherigen platinbasierten (Cisplatin oder Oxaliplatin) Therapie (z. GEMCIS, GEMOX, FOLFIRINOX) Hinweis: maximal 1 vorangegangene Chemotherapielinie ist erlaubt; Eine Erhaltungstherapie mit Chemotherapie oder zielgerichteten Wirkstoffen, mit Ausnahme der Immuntherapie, ist zulässig.
5. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
6. ECOG-PS 0-1.
7. Rezidivierende oder fortgeschrittene Erkrankung, die einer Operation, Bestrahlung oder kombinierten Modalitätstherapie mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist (vorherige Resektion des Primärtumors erlaubt).
8. Messbare oder auswertbare (radiologisch nachweisbare Erkrankung, die die RECIST-Kriterien für messbare Erkrankungen nicht erfüllt) Läsionen gemäß RECIST v1.1-Kriterien (CT-Scan < 3 Wochen).
9. Haben Sie Gewebe aus einer archivierten Gewebeprobe, die identifiziert und als für die Untersuchung verfügbar bestätigt wurde, oder eine neu erhaltene Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion.

10. Ausreichende Organfunktion, wie folgt definiert:

    • Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) und Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Gesamtserumbilirubin < 1,5 ULN
    • Prothrombinverhältnis > 70 %
    • Serumalbumin ≥ 28 g/L
    • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
    • Leukozytenzahl (WBC) ≥ 3.000/μl
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/μl
    • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN oder Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (MDRD).
11. Körpergewicht > 40 kg.
12. Jede andere vorherige Therapie gegen den bösartigen Tumor, einschließlich Chemotherapie, Chemoembolisationstherapie, zielgerichtete Molekulartherapie (einschließlich Antiangiogenika) und Strahlentherapie, muss mindestens 2 Wochen vor der Registrierung und mindestens 3 Wochen vor Tag 1 der Studie abgesetzt werden.
13. Lebenserwartung ≥ 3 Monate.

14. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

    Frauen < 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.

    Frauen ≥ 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine durch Chemotherapie induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation > 1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen hat.

    Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung der Behandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Sowohl weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter als auch männliche Teilnehmer, die mit gebärfähigen Frauen sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung (d. h. Schwangerschaftsrate < 1 % pro Jahr); Frauen im gebärfähigen Alter werden angewiesen, für einen Zeitraum von 180 Tagen nach der letzten Durvalumab- und Tremelimumab-Dosis oder 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Monotherapie-Dosis oder 6 Monate nach der letzten Paclitaxel-Dosis die Empfängnisverhütung einzuhalten. Männliche Teilnehmer, die mit Frauen im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich an die Empfängnisverhütung zu halten und müssen für einen Zeitraum von 180 Tagen nach der letzten Dosis von Durvalumab und Tremelimumab oder 90 Tage nach der letzten Dosis einer Durvalumab-Monotherapie oder 6 auf eine Samenspende verzichten Monate nach der letzten Paclitaxel-Dosis.

15. Registrierung in einem nationalen Gesundheitssystem (einschließlich PUMA).

Ausschlusskriterien:

1. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum).
2. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) oder unterstützende klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
3. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Prüfprodukt, Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper) ≤ 21 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Wenn aufgrund des Zeitplans oder der pharmakokinetischen Eigenschaften eines Wirkstoffs keine ausreichende Auswaschzeit stattgefunden hat, ist eine längere Auswaschzeit erforderlich, wie von AstraZeneca/MedImmune und dem Prüfarzt vereinbart.
4. Gemischte Histologie (Hepatocholangiokarzinom).
5. Ausgedehnter Tumor, der beide Lappen massiv ersetzt.
6. Obstruktive Gelbsucht (Bilirubin > 1,5 ULN) ohne ausreichende biliäre Drainage.

7. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥ 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

   • Patienten mit Neuropathie Grad ≥ 2 werden ausgeschlossen
   • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
8. Geschichte der allogenen Organtransplantation.

9. Jede systemische Steroidtherapie (> 10 mg Tagesdosis Prednison oder Äquivalent) unabhängig von der Dauer dieser Kortikotherapie

   Hinweis: Die folgenden sind Ausnahmen von diesem Kriterium:

   • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
   • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
   • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).

10. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper) Hinweis: Patienten mit früherer HBV-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Hepatitis-B-Core-Antigen [HBc]-Antikörpertest) sind teilnahmeberechtigt.

    Hinweis: Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn der Polymerase-Kettenreaktionstest negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.

11. Diagnose eines zweiten Malignoms innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses.
12. Vorherige Behandlung mit Taxan oder einem Immun-ICI, einschließlich Durvalumab und Tremelimumab oder einem anderen Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder Anti-CTLA-4-Antikörper.
13. Bekannte aktive Metastasen des Zentralnervensystems und/oder karzinomatöse Meningitis; Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 14 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent.
14. Unkontrollierter massiver Pleuraerguss oder massiver Aszites.

15. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]), die eine systemische Behandlung erfordert hat (d. h. mit krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln) Hinweis: Patienten mit Vitiligo, Alopezie oder anderen chronischen Hauterkrankungen, die keine systemische Therapie erfordern Ausnahme von diesem Kriterium.

    Hinweis: Eine Autoimmun-assoziierte Hypothyreose in der Vorgeschichte bei stabiler Dosis des Schilddrüsen-Ersatzhormons kann in Frage kommen.

    Hinweis: Ein kontrollierter Typ-1-Diabetes mellitus mit stabiler Insulintherapie kann geeignet sein.

16. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
17. Verabreichung des Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Hinweis: Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, sollten keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie das Prüfpräparat erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats.
18. Bekannte oder vermutete Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments (Taxan, Durvalumab oder Tremelimumab).
19. Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥ 470 ms.
20. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nach Ansicht des Behandelnden nicht im besten Interesse des Teilnehmers liegen könnten Ermittler.
21. Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
22. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
23. Schwangerschaft/Stillzeit.
24. Betreuung oder Vormundschaft.