Studie fáze 1/2 CYT-0851 u B-buněčných malignit a pokročilých pevných nádorů

Klíčová kritéria pro zařazení do fáze 1

1. Muž nebo žena ve věku ≥18 let v době informovaného souhlasu.

   1. Ženy ve fertilním věku musí být nekojící, netěhotné, což bylo potvrzeno negativním těhotenským testem v séru nejpozději 30 dnů před zařazením do studie a do 72 hodin před prvním podáním CYT-0851
   2. Subjekty ve fertilním věku nesmí darovat vajíčka během studie a alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léku a musí souhlasit s tím, že budou pokračovat v používání účinné metody antikoncepce během období screeningu před prvním podáním studovaného léku do 90 dnů po podání poslední dávka studovaného léku
   3. Muži, kteří neprodělali vazektomii, musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce během studie a do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku a s tím, že nebudou darovat sperma během studie a alespoň 90 dnů po poslední dávce. dávka studovaného léku
2. Stav výkonu ECOG 0-1
3. Měřitelné onemocnění definované kritérii reakce specifické pro onemocnění

4. Histologicky prokázané B buněčné malignity splňující následující kritéria:

   1. Recidivující, refrakterní B-buněčný non-Hodgkinův lymfom vyžadující léčbu po alespoň dvou předchozích terapiích, a pokud byl transplantován, pak alespoň 3 měsíce po autologní transplantaci kmenových buněk a pokud byl léčen CART, pak důkaz progrese nejdříve 3 měsíce po ošetření CART, popř
   2. Recidivující, refrakterní chronická lymfocytární leukémie vyžadující léčbu po alespoň dvou předchozích terapiích, včetně léčby inhibitory BTK a BCL-2 (pokud nejsou pro takovou léčbu způsobilé), nebo
   3. U mnohočetného myelomu, relabujícího nebo progredujícího při léčbě nebo po léčbě alespoň třemi předchozími terapiemi, které zahrnovaly inhibitor proteazomu, imid, daratumumab, a pokud je vhodný pro transplantaci, transplantaci kostní dřeně (pokud není vhodná pro transplantaci), nebo

5. Histologicky prokázaný solidní nádor splňující následující kritéria:

   1. Pacienti musí selhat, odmítnout nebo nemusí být způsobilí pro další standardní terapie (včetně chemoterapie, hormonální terapie, terapie zaměřené na Her-2, podle potřeby), u kterých se očekává, že poskytnou klinický přínos, a splňují následující kritéria
   2. Metastatický karcinom prsu (včetně ER/PR pozitivní nebo negativní, Her-2 pozitivní a negativní, třikrát negativní), léčený alespoň jednou předchozí terapií pro metastatické onemocnění, nebo
   3. Recidivující spinocelulární karcinom hlavy a krku (HNSCC) (eskalace dávky) nebo pozitivní na lidský papilloma virus (HPV+) HNSCC (eskalace dávky a backfill), léčený alespoň jednou předchozí terapií, nebo
   4. Rakovina vaječníků, progresivní po léčbě alespoň předchozí chemoterapií na bázi platiny a léčbě inhibitorem PARP nebo
   5. Sarkom měkkých tkání, léčený alespoň jednou linií předchozí systémové terapie, popř
   6. Recidivující metastazující nebo lokálně pokročilý karcinom pankreatu po chemoterapii první linie (pouze záložní nebo kombinovaní pacienti) popř

   7. Histologicky prokázaný pokročilý malobuněčný karcinom plic (SCLC) (pouze u pacientů s monoterapií).

      1. Pacienti se smíšenou histologií nejsou povoleni
      2. Předchozí léčba chemoterapeutickým režimem obsahujícím platinu bez známek progrese během 90 dnů od poslední dávky platinové látky a anti-PD-(L)1, pokud není kontraindikováno
      3. Alespoň 1 předchozí řada chemoterapie, ale ne více než 3 předchozí řady terapie
6. Rozumí postupům a požadavkům studie a poskytuje písemný informovaný souhlas a oprávnění ke zveřejnění chráněných zdravotních informací
7. Ochotný a schopný splnit požadavky protokolu o studiu
8. Místo onemocnění vhodné k biopsii a ochotné podstoupit biopsii potřebnou pro zasypání nebo pro zvýšení dávky, pokud je to považováno za nebezpečné (schválení k účasti ve studii požadované lékařským monitorem) poskytněte archivní vzorek ≤ 12 měsíců starý

Klíčová kritéria pro zařazení do fáze 2

1. Muž nebo žena ve věku ≥18 let v době informovaného souhlasu.

   1. Ženy ve fertilním věku musí být nekojící, netěhotné, což bylo potvrzeno negativním těhotenským testem v séru nejpozději 30 dnů před zařazením do studie a do 72 hodin před prvním podáním CYT-0851
   2. Ženy ve fertilním věku nesmí darovat vajíčka během studie a po dobu alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léku a musí souhlasit s pokračováním v používání účinné metody antikoncepce během období screeningu před prvním podáním hodnoceného léku až do 90 dnů po poslední dávka studovaného léku
   3. Muži, kteří neprodělali vazektomii, musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce během studie a do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku a s tím, že nebudou darovat sperma během studie a alespoň 90 dnů po poslední dávce. dávka studovaného léku
2. Stav výkonu ECOG 0-1
3. Měřitelné onemocnění definované kritérii reakce specifické pro onemocnění
4. Místo onemocnění podléhající biopsii a ochotné podstoupit biopsii pro určení stavu biomarkerů, nebo, pokud je to považováno za nebezpečné (schválení k účasti ve studii požadované lékařským monitorem), archivní vzorek ≤ 12 měsíců starý pro určení stavu biomarkeru .
5. Biomarker pozitivní na nedávné biopsii nebo vzorku kostní dřeně, pokud je to pro konkrétní kohortu vyžadováno.

6. Histologicky prokázané B buněčné malignity splňující následující kritéria:

   1. DLBCL kohorta

      1. Histologicky dokumentovaný DLBCL nebo lymfom s dvojitým zásahem (B-buněčný lymfom, neklasifikovatelný, se znaky mezi difuzním velkobuněčným B-lymfomem a Burkittovým lymfomem s translokacemi BCL2 a MYC (klasifikace WHO)
      2. Progrese při léčbě nebo po léčbě s alespoň dvěma předchozími liniemi terapie, včetně R-CHOP nebo ekvivalentní terapie první linie
      3. V případě transplantace pak alespoň 3 měsíce po transplantaci autologních kmenových buněk
      4. Pokud se léčí CART, pak důkaz progrese nejdříve 3 měsíce po léčbě CART

   2. kohorta MCL

      1. Histologicky dokumentovaný MCL
      2. Jakákoli fáze diagnózy
      3. Progrese při léčbě nebo po léčbě alespoň 2 předchozími liniemi terapie, včetně inhibitoru Bruton tyrozinkinázy (BTK), po 14denním vymývacím období

   3. Skupina mnohočetného myelomu

      1. Recidiva nebo progrese po léčbě alespoň 3 předchozími terapiemi, které zahrnují inhibitor proteazomu, imunomodulační imidový lék (IMiD), daratumumab, a pokud je vhodný pro transplantaci, transplantaci kostní dřeně (pokud není vhodná pro transplantaci)

7. Nebo Histologicky prokázané solidní nádory splňující následující kritéria

   1. Pacienti musí selhat, odmítnout nebo nemusí být způsobilí pro další standardní terapie (včetně chemoterapie, hormonální terapie, terapie zaměřené na Her-2, podle potřeby), u kterých se očekává, že poskytnou klinický přínos, a splňují následující kritéria

   2. Trojnásobně negativní kohorta rakoviny prsu

      1. Histologicky zdokumentovaný triple negativní karcinom prsu, ER/PR negativní (definovaný jako

         • In situ hybridizace (ISH) neamplifikovaná (poměr HER2 k CEP17 < 2,0 nebo průměrný počet kopií genu HER2 jedné sondy < 4 signály/buňku), popř.
         • IHC 0 nebo IHC 1+
      2. Alespoň 1 předchozí řada chemoterapie, ale ne více než 5 předchozích linií chemoterapie

   3. Skupina rakoviny vaječníků

      1. Histologicky prokázaný metastatický epiteliální karcinom vaječníků
      2. Předchozí léčba chemoterapií obsahující platinu
      3. Alespoň 1 předchozí linie terapie, ale ne více než 5 předchozích linií chemoterapie

   4. kohorta rakoviny slinivky břišní

      1. Histologicky prokázaný metastatický nebo lokálně pokročilý karcinom pankreatu
      2. Alespoň 1 předchozí linie chemoterapie, ale ne více než 4 předchozí linie systémové terapie
   5. Skupina sarkomů měkkých tkání 1) Histologicky prokázaný pokročilý sarkom měkkých tkání s výjimkou všech typů adipocytárního sarkomu a GIST 2) Alespoň 1 předchozí linie systémové terapie (pokud neexistuje standardní péče), ale ne více než 5 předchozích linií systémové léčby terapie

8. Skupina folikulárních lymfomů

   1. Histologicky dokumentovaný folikulární lymfom
   2. Recidivující, refrakterní folikulární lymfom vyžadující léčbu, po alespoň dvou předchozích terapiích, a pokud byl léčen CART, pak důkaz progrese nejdříve 3 měsíce po léčbě CART
9. Rozumí postupům a požadavkům studie a poskytuje písemný informovaný souhlas a oprávnění ke zveřejnění chráněných zdravotních informací
10. Ochotný a schopný splnit požadavky protokolu o studiu

Klíčová kritéria vyloučení

1. Zdravotní podmínky

   1. Známá historie HIV
   2. Známá anamnéza virové hepatitidy B, pokud virová zátěž HBV není pod limitem kvantifikace a není virová supresivní terapie
   3. Znát anamnézu hepatitidy C, pokud nebyla dokončena antivirová léčba s kurativním záměrem a virová nálož HCV není pod limitem kvantifikace.
   4. Infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda do 6 měsíců
   5. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak (SBP) > 160 nebo diastolický krevní tlak (DBP) > 100 při maximální léčebné terapii)
   6. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze
   7. Neřešená pneumonitida
   8. Neuropatie stupně ≥ 3
   9. Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS). Subjekty s dříve léčenými metastázami do CNS se mohou účastnit, pokud jsou klinicky a radiologicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů po léčbě, nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se lézí a jsou bez steroidů a asymptomatičtí po dobu 28 dnů před podáním studovaného léku
   10. Známá anamnéza meningeálního postižení nebo meningeální karcinomatózy
   11. Komprese míchy není definitivně léčena chirurgickým zákrokem a/nebo ozařováním nebo dříve diagnostikovaná a léčená komprese míchy bez důkazu, že onemocnění bylo klinicky stabilní déle než 2 týdny před screeningovou návštěvou
   12. Přítomnost klinicky významných katarakt
   13. Druhá malignita, kromě léčených bazocelulárních nebo lokalizovaných spinocelulárních karcinomů kůže, lokalizovaného karcinomu prostaty nebo jiného zhoubného nádoru, který je v remisi nebo stabilní a pro který pacienti nebyli na aktivní protinádorové léčbě po dobu 2 let
   14. Těhotné nebo kojící. Pokud je β-HCG zvýšené, vhodné, pokud ultrazvuk potvrdí nepřítomnost těhotenství.
   15. Demence nebo výrazně změněný stav kovu
   16. Střevní obstrukce vyžadující lékařskou péči méně než 4 týdny před screeningem
   17. Neschopnost tolerovat perorální příjem, který zahrnuje 2 plná jídla denně (nebo ekvivalent) nebo spolknout pilulky.
   18. Recidivující ascites vyžadující paracentézu častěji než každé 4 týdny nebo do 14 dnů od screeningu.
   19. Úbytek hmotnosti o více než 10 % za předchozí 3 měsíce před screeningem

2. Předcházející/souběžná terapie

   1. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk
   2. Na systémové antibiotické, antimykotické nebo antivirové léčbě
   3. Růstové faktory bílých krvinek (WBC) podávané do 14 dnů od screeningové návštěvy
   4. Léčba rakoviny během 14 dnů před léčbou studovaným lékem
   5. Léky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou citlivými substráty CYP3A, P-gp nebo BCRP (nebo je nutná opatrnost se souhlasem sponzora).
   6. Na jakýkoli lék, o kterém je známo, že prodlužuje QTc interval (např. některá antiarytmika, antimikrobiální látky), který nelze vysadit nebo přerušit 72 hodin před dávkou 1. až 2. den a 72 hodin před dávkou 15. den až do 16. dne (dávkování BID) nebo Dávka od 22. dne do 23. dne (dávkování QD), v cyklu 1 (seznam léků viz část 7.6.1).
   7. Při systémové léčbě kortikosteroidy pro nenádorovou indikaci v denní dávce ekvivalentní >10 mg prednisonu
3. Předchozí/souběžné zkušenosti z klinické studie a. Účast v jiném klinickém hodnocení (pokud není ve fázi pozorování nebo observační studie) nebo vystavení jakékoli zkoumané látce během 14 dnů před léčbou studovaným lékem

4. Laboratorní hodnocení

   1. Kompletní krevní obraz (CBC):

      Monoterapie a kombinace chemoterapie 1 a 2:

      1. ANC < 1,0 × 10^9/L
      2. PLT < 75 × 10^9/L

      3. Hgb < 9,0 g/dl

         Kombinovaná chemoterapie, skupina 3:

      1) ANC < 1,5 × 10^9/L 2) PLT < 100 × 10^9/L 3) Hgb < 9,0 g/dL

      Monoterapie a kombinace chemoterapie, skupiny 1 a 2:

   2. Vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gault) < 40 ml/min

Kombinovaná chemoterapie, skupina 3:

b. Vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gault) < 50 ml/min c. Funkce jater

1. AST > 2,0 × ULN

2. ALT > 2,0 × ULN d. Celkový bilirubin > 1,5 x ULN e. Albumin < 2,8 g/dl 5. Vyloučení EKG a. Screeningový interval QTc > 450 milisekund pro muže a QTc > 470 ms pro ženy (opraveno Fridericiou) 6. Další výluky

   1. Neochota nebo neschopnost uskutečnit všechny plánované studijní návštěvy
   2. neochota nebo neschopnost poskytnout nedávnou biopsii nebo vzorek kostní dřeně před zařazením do studie a během studie; Poznámka: Mohou být povoleny určité výjimky umožňující archivaci vzorků před léčbou nebo pro subjekty, kde vzorek není vyžadován pro testování pozitivní na biomarker
   3. Významná zdravotní onemocnění nebo stavy, jak bylo hodnoceno výzkumnými pracovníky a Cyteirem, které by podstatně zvýšily poměr rizika a přínosu účasti ve studii. To zahrnuje mimo jiné akutní infarkt myokardu, arteriální trombózu, významné gastrointestinální krvácení nebo nestabilní anginu pectoris během posledních 6 měsíců nekontrolovaný diabetes mellitus, aktuální aktivní infekce, stav s vážným oslabením imunity a městnavé srdeční selhání, třída New York Heart Association (NYHA). III-IV, ejekční frakce levé komory (LVEF) < 40 % d: Pouze kombinovaná chemoterapie Skupina 3: známá historie deficitu dihydropyrimidindehydrogenázy