Eine Phase-1/2-Studie mit CYT-0851 bei bösartigen B-Zell-Tumoren und fortgeschrittenen soliden Tumoren

Wichtige Einschlusskriterien für Phase 1

1. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.

   1. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen nicht stillen und nicht schwanger sein, was durch einen negativen Schwangerschaftstest im Serum spätestens 30 Tage vor der Aufnahme und innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Verabreichung von CYT-0851 bestätigt wurde
   2. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen während der Studie und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Eizellen spenden und müssen zustimmen, während des Screening-Zeitraums weiterhin eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden, um die erste Verabreichung des Studienmedikaments bis 90 Tage nach der letzte Dosis des Studienmedikaments
   3. Männliche Probanden, die sich keiner Vasektomie unterzogen haben, müssen zustimmen, während der Studie und bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden und während der Studie und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis kein Sperma zu spenden Dosis des Studienmedikaments
2. ECOG-Leistungsstatus von 0-1
3. Messbare Krankheit, definiert durch krankheitsspezifische Ansprechkriterien

4. Histologisch gesicherte B-Zell-Malignome, die folgende Kriterien erfüllen:

   1. Rezidivierendes, refraktäres, therapiebedürftiges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien, und bei Transplantation dann mindestens 3 Monate nach autologer Stammzelltransplantation und bei CART-Behandlung dann Nachweis einer Progression frühestens 3 Monate nach der CART-Behandlung oder
   2. Rezidivierende, refraktäre chronische lymphatische Leukämie, die nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien, einschließlich BTK- und BCL-2-Inhibitortherapie, therapiebedürftig ist (es sei denn, sie sind für eine solche Therapie nicht geeignet) oder
   3. Bei multiplem Myelom, rezidiviert oder fortschreitend bei oder nach einer Behandlung mit mindestens drei vorherigen Therapien, die einen Proteasom-Inhibitor, ein Imid, Daratumumab und, falls für eine Transplantation geeignet, eine Knochenmarktransplantation (sofern nicht für eine Transplantation geeignet) umfassten, oder

5. Histologisch nachgewiesener solider Tumor, der die folgenden Kriterien erfüllt:

   1. Die Patienten müssen weitere Standardtherapien (einschließlich Chemotherapie, Hormontherapien, Her-2-gerichtete Therapien, soweit zutreffend) versagt haben, ablehnen oder nicht in Frage kommen, von denen erwartet wird, dass sie einen klinischen Nutzen bringen, und die folgenden Kriterien erfüllen
   2. Metastasierter Brustkrebs (einschließlich ER/PR-positiv oder -negativ, Her-2-positiv und -negativ, Triple-negativ), behandelt mit mindestens 1 vorangegangener Therapie gegen metastasierende Erkrankung, oder
   3. Rezidivierendes Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses (HNSCC) (Dosiseskalation) oder humanes Papillomavirus-positives (HPV+) HNSCC (Dosiseskalation und Auffüllung), behandelt mit mindestens 1 vorherigen Therapie, oder
   4. Eierstockkrebs, fortschreitend nach Behandlung mit mindestens vorheriger platinbasierter Chemotherapie und Therapie mit einem PARP-Hemmer oder
   5. Weichteilsarkom, das mit mindestens einer Linie einer vorherigen systemischen Therapie behandelt wurde, oder
   6. Rezidivierendes metastasierendes oder lokal fortgeschrittenes Pankreaskarzinom nach Erstlinien-Chemotherapie (nur Backfill- oder Kombinationspatienten) oder

   7. Histologisch nachgewiesener fortgeschrittener kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC) (nur Monotherapie-Backfill-Patienten).

      1. Patienten mit gemischter Histologie sind nicht erlaubt
      2. Vorherige Behandlung mit einem platinhaltigen Chemotherapieschema ohne Anzeichen einer Progression innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis des platinhaltigen Mittels und Anti-PD-(L)1, sofern nicht kontraindiziert
      3. Mindestens 1 vorherige Chemotherapielinie, aber nicht mehr als 3 vorherige Therapielinien
6. Versteht die Verfahren und Anforderungen der Studie und erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung und Genehmigung zur Offenlegung geschützter Gesundheitsinformationen
7. Bereit und in der Lage, die Anforderungen des Studienprotokolls zu erfüllen
8. Krankheitsstelle, die für eine Biopsie zugänglich ist und bereit ist, sich einer Biopsie zu unterziehen, die für eine Nachfüllung oder für eine Dosiseskalation erforderlich ist, wenn sie als unsicher angesehen wird (Genehmigung zur Teilnahme an der Studie durch den medizinischen Monitor erforderlich), stellen Sie eine Archivprobe bereit, die ≤ 12 Monate alt ist

Wichtige Einschlusskriterien für Phase 2

1. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.

   1. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen nicht stillen und nicht schwanger sein, was durch einen negativen Schwangerschaftstest im Serum spätestens 30 Tage vor der Aufnahme und innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Verabreichung von CYT-0851 bestätigt wurde
   2. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen während der Studie und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Eizellen spenden und müssen zustimmen, während des Screeningzeitraums bis zur ersten Studienmedikamentenverabreichung bis 90 Tage danach weiterhin eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden die letzte Dosis des Studienmedikaments
   3. Männliche Probanden, die sich keiner Vasektomie unterzogen haben, müssen zustimmen, während der Studie und bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden und während der Studie und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis kein Sperma zu spenden Dosis des Studienmedikaments
2. ECOG-Leistungsstatus von 0-1
3. Messbare Krankheit, definiert durch krankheitsspezifische Ansprechkriterien
4. Krankheitsort, der für eine Biopsie geeignet und bereit ist, sich einer Biopsie zur Bestimmung des Biomarkerstatus zu unterziehen, oder, falls als unsicher erachtet (Genehmigung zur Teilnahme an der Studie durch den medizinischen Monitor erforderlich), Archivprobe ≤ 12 Monate alt zur Bestimmung des Biomarkerstatus .
5. Biomarker-positiv bei kürzlich durchgeführter Biopsie oder Knochenmarkprobe, falls für die spezifische Kohorte erforderlich.

6. Histologisch gesicherte B-Zell-Malignome, die folgende Kriterien erfüllen:

   1. DLBCL-Kohorte

      1. Histologisch dokumentiertes DLBCL oder Double-Hit-Lymphom (B-Zell-Lymphom, nicht klassifizierbar, mit Merkmalen zwischen diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom und Burkitt-Lymphom mit BCL2- und MYC-Translokationen (WHO-Klassifikation)
      2. Fortschritt während oder nach einer Behandlung mit mindestens zwei vorherigen Therapielinien, einschließlich R-CHOP oder einer gleichwertigen Erstlinientherapie
      3. Wenn transplantiert, dann mindestens 3 Monate nach autologer Stammzelltransplantation
      4. Bei CART-Behandlung Anzeichen einer Progression frühestens 3 Monate nach CART-Behandlung

   2. MCL-Kohorte

      1. Histologisch dokumentiertes MCL
      2. In jedem Stadium der Diagnose
      3. Fortschreiten unter oder nach einer Behandlung mit mindestens 2 vorherigen Therapielinien, einschließlich eines Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Hemmers, nach einer 14-tägigen Auswaschphase

   3. Multiple Myelom-Kohorte

      1. Rückfall oder Fortschreiten nach einer Behandlung mit mindestens 3 vorherigen Therapien, die einen Proteasom-Inhibitor, ein immunmodulatorisches Imid-Medikament (IMiD), Daratumumab und, falls für eine Transplantation geeignet, eine Knochenmarktransplantation (sofern nicht für eine Transplantation geeignet) umfassen

7. Oder histologisch nachgewiesene solide Tumoren, die die folgenden Kriterien erfüllen

   1. Die Patienten müssen weitere Standardtherapien (einschließlich Chemotherapie, Hormontherapien, Her-2-gerichtete Therapien, soweit zutreffend) versagt haben, ablehnen oder nicht in Frage kommen, von denen erwartet wird, dass sie einen klinischen Nutzen bringen, und die folgenden Kriterien erfüllen

   2. Triple-negative Brustkrebs-Kohorte

      1. Histologisch dokumentierter dreifach negativer Brustkrebs, ER/PR-negativ (definiert als

         • In-situ-Hybridisierung (ISH) nicht amplifiziert (Verhältnis von HER2 zu CEP17 < 2,0 oder durchschnittliche HER2-Genkopienzahl einer einzelnen Sonde < 4 Signale/Zelle) oder
         • IHC 0 oder IHC 1+
      2. Mindestens 1 vorherige Chemotherapielinie, aber nicht mehr als 5 vorherige Chemotherapielinien

   3. Eierstockkrebs-Kohorte

      1. Histologisch nachgewiesener metastasierter epithelialer Eierstockkrebs
      2. Vorherige Behandlung mit einem platinhaltigen Chemotherapieschema
      3. Mindestens 1 vorherige Therapielinie, aber nicht mehr als 5 vorherige Chemotherapielinien

   4. Bauchspeicheldrüsenkrebs-Kohorte

      1. Histologisch nachgewiesener metastasierter oder lokal fortgeschrittener Bauchspeicheldrüsenkrebs
      2. Mindestens 1 vorherige Chemotherapielinie, aber nicht mehr als 4 vorherige systemische Therapielinien
   5. Weichteilsarkom-Kohorte 1) Histologisch nachgewiesenes fortgeschrittenes Weichteilsarkom, ausgenommen alle Arten von Adipozytensarkomen und GIST 2) Mindestens 1 vorherige systemische Therapielinie (es sei denn, es gibt keinen Behandlungsstandard), aber nicht mehr als 5 vorherige systemische Linien Therapie

8. Kohorte des follikulären Lymphoms

   1. Histologisch dokumentiertes follikuläres Lymphom
   2. Rezidivierendes, refraktäres therapiebedürftiges follikuläres Lymphom nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien und bei CART-Behandlung dann Anzeichen einer Progression frühestens 3 Monate nach CART-Behandlung
9. Versteht die Verfahren und Anforderungen der Studie und erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung und Genehmigung zur Offenlegung geschützter Gesundheitsinformationen
10. Bereit und in der Lage, die Anforderungen des Studienprotokolls zu erfüllen

Wichtige Ausschlusskriterien

1. Krankheiten

   1. Bekannte Vorgeschichte von HIV
   2. Bekannte Virushepatitis B in der Vorgeschichte, es sei denn, die HBV-Viruslast liegt unter der Quantifizierungsgrenze und ohne virale Suppressionstherapie
   3. Kennen Sie die Vorgeschichte von Hepatitis C, es sei denn, die antivirale Behandlung mit kurativer Absicht ist abgeschlossen und die HCV-Viruslast liegt unter der Quantifizierungsgrenze.
   4. Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten
   5. Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck (SBP) > 160 oder diastolischer Blutdruck (DBP) > 100 bei maximaler medikamentöser Therapie)
   6. Geschichte der interstitiellen Lungenerkrankung
   7. Ungelöste Pneumonitis
   8. Neuropathie Grad ≥ 3
   9. Bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS). Probanden mit zuvor behandelten ZNS-Metastasen können teilnehmen, solange sie mindestens 4 Wochen nach der Behandlung klinisch und radiologisch stabil sind, keine Anzeichen für neue oder sich vergrößernde Läsionen aufweisen und 28 Tage vor der Verabreichung der Studienmedikation keine Steroide mehr einnehmen und asymptomatisch sind
   10. Bekannte meningeale Beteiligung oder meningeale Karzinomatose in der Vorgeschichte
   11. Rückenmarkskompression, die nicht endgültig mit Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde, oder zuvor diagnostizierte und behandelte Rückenmarkskompression ohne Nachweis, dass die Krankheit > 2 Wochen vor dem Screening-Besuch klinisch stabil war
   12. Vorhandensein von klinisch signifikanten Katarakten
   13. Zweite maligne Erkrankung, ausgenommen behandelte Basalzell- oder lokalisierte Plattenepithelkarzinome, lokalisierter Prostatakrebs oder andere maligne Erkrankungen, die sich in Remission befinden oder stabil sind und für die die Patienten seit 2 Jahren keine aktive Krebstherapie erhalten haben
   14. Schwanger oder stillend. Wenn β-HCG erhöht ist, geeignet, wenn Ultraschall das Fehlen einer Schwangerschaft bestätigt.
   15. Demenz oder deutlich veränderter Metallstatus
   16. Darmverschluss, der weniger als 4 Wochen vor dem Screening eine medizinische Behandlung erfordert
   17. Unfähigkeit, eine orale Einnahme zu tolerieren, die 2 vollständige Mahlzeiten pro Tag (oder Äquivalent) umfasst, oder Pillen zu schlucken.
   18. Wiederkehrender Aszites, der häufiger als alle 4 Wochen oder innerhalb von 14 Tagen nach dem Screening eine Parazentese erfordert.
   19. Gewichtsverlust von mehr als 10 % in den letzten 3 Monaten vor dem Screening

2. Vorherige/begleitende Therapie

   1. Vorherige allogene Stammzelltransplantation
   2. Auf systemische antibiotische, antimykotische oder antivirale Therapie
   3. Wachstumsfaktoren für weiße Blutkörperchen (WBC), die innerhalb von 14 Tagen nach dem Screening-Besuch verabreicht werden
   4. Krebstherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament
   5. Bei Medikamenten mit enger therapeutischer Breite, die empfindliche Substrate von CYP3A, P-gp oder BCRP sind (oder Vorsicht ist mit Genehmigung des Sponsors geboten).
   6. Bei allen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (z. B. bestimmte Antiarrhythmika, antimikrobielle Mittel), die 72 Stunden vor der Dosis von Tag 1 bis Tag 2 und 72 Stunden vor der Dosis von Tag 15 bis Tag 16 (BID-Dosierung) oder danach nicht abgesetzt oder unterbrochen werden können Dosis von Tag 22 bis Tag 23 (QD-Dosierung) in Zyklus 1 (siehe Abschnitt 7.6.1 für eine Liste der Medikamente).
   7. Bei einer systemischen Behandlung mit Kortikosteroiden ohne Tumorindikation in einer Tagesdosis, die > 10 mg Prednison entspricht
3. Vorherige/gleichzeitige klinische Studienerfahrung a. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie (außer in der Beobachtungsphase oder einer Beobachtungsstudie) oder Exposition gegenüber einem Prüfpräparat innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament

4. Laborbewertungen

   1. Großes Blutbild (CBC):

      Monotherapie und Chemotherapie-Kombinationen 1 und 2:

      1. ANC < 1,0 × 10^9/l
      2. PLT < 75 × 10^9/l

      3. Hgb < 9,0 g/dl

         Chemotherapie-Kombinationsgruppe 3:

      1) ANC < 1,5 × 10^9/l 2) PLT < 100 × 10^9/l 3) Hgb < 9,0 g/dl

      Monotherapie- und Chemotherapie-Kombinationsgruppen 1 und 2:

   2. Berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault) < 40 ml/min

Chemotherapie-Kombinationsgruppe 3:

b. Berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault) < 50 ml/min c. Leberfunktion

1. AST > 2,0 × ULN

2. ALT > 2,0 × ULN d. Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN e. Albumin < 2,8 g/dl 5. EKG-Ausschluss a. Screening-QTc-Intervall > 450 Millisekunden für Männer und QTc > 470 ms für Frauen (korrigiert von Fridericia) 6. Andere Ausschlüsse

   1. Nicht bereit oder nicht in der Lage, alle geplanten Studienbesuche durchzuführen
   2. Nicht bereit oder nicht in der Lage, vor der Einschreibung und während des Studiums eine aktuelle Biopsie- oder Knochenmarkprobe bereitzustellen; Hinweis: Es können bestimmte Ausnahmen zugelassen werden, die die Archivierung von Proben vor der Behandlung oder für Probanden erlauben, bei denen keine Probe für einen positiven Biomarker-Test erforderlich ist
   3. Bedeutende medizinische Erkrankungen oder Zustände, wie von den Prüfärzten und Cyteir beurteilt, die das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Teilnahme an der Studie erheblich erhöhen würden. Dazu gehören unter anderem akuter Myokardinfarkt, arterielle Thrombose, signifikante gastrointestinale Blutung oder instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate, unkontrollierter Diabetes mellitus, aktuelle aktive Infektionen, stark immungeschwächter Zustand und dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse der New York Heart Association (NYHA). III-IV, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % d: Chemotherapie-Kombinationsgruppe nur Gruppe 3: Dhydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel in der Anamnese bekannt