WoO: Okno příležitosti Trial Olaparibu a Durvalumabu v histologicky prokázané EOC (WoO)

Kritéria pro zařazení:

Předúprava WoO (fáze screeningu):

1. Pacientky s předpokládaným a dříve neléčeným pokročilým stádiem rakoviny vaječníků, které plánují podstoupit laparoskopii pro histologickou diagnostiku a plánování léčby
2. Pacienti ochotní a schopní dodržovat protokol studie po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování
3. Pacienti schopní a ochotní poskytnout čerstvou zmrazenou biopsii z laparoskopie, stejně jako primární odstranění objemu pro translační koncové body, stejně jako sériové tekuté biopsie
4. Pacienti schopní a ochotní poskytnout vzorky tkáně fixované ve formaldehydu zalité v parafínu (FFPE) z laparoskopie a primární debulkingové operace
5. Pacienti ve věku ≥18 let
6. Pacienti musí být schopni dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.
7. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného ICF pro povinný biomarkerový a genetický výzkum, stejně jako klinickou/terapeutickou část studie před jakýmikoli povinnými postupy, odběry vzorků a analýzy specifické pro studii
8. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-1 (viz příloha 1)
9. Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 16 týdnů
10. Schopnost užívat perorální léky

11. Postmenopauza nebo prokázaný stav mimo plodnost u žen ve fertilním věku (WOCBP): negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v den 1.

    Postmenopauza je definována jako:

    • Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
    • Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
    • radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před >1 rokem
    • chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
    • chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)

12. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a jejich partneři, kteří jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s užíváním 2 vysoce účinných forem antikoncepce v kombinaci. To by mělo začít od podpisu informovaného souhlasu a pokračovat po celou dobu užívání studijní léčby a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce studovaného léku (léků), nebo se musí zcela/skutečně zdržet jakékoli formy pohlavního styku.

    Fáze ošetření WoO:

13. Potvrzená pokročilá (FIGO IIB/III/IV) vysoce kvalitní, nemucinózní, neprůhledná buněčná epiteliální rakovina vaječníků, vejcovodů nebo primární peritoneální rakovina nebo známá (rakovina prsu) BRCA mutace a jakýkoli histologický typ
14. Plánovaná primární debulkingová operace po potvrzení diagnózy a vyhodnocení onemocnění při laparoskopii
15. Tělesná hmotnost > 30 kg

16. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

    • Hemoglobin ≥10,0 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10^9/l
    • Počet krevních destiček ≥100×10^9/l
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN)
    • Aspartátaminotransferáza (AST), sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) / alaninaminotransferáza (ALT), sérová glutamát-pyruváttransamináza (SGPT) ≤ 2,5 × institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 × ULN . (jeskyně: pacienti s intrahepatálními metastázami ovlivňujícími jaterní funkční test nemusí být kandidáty na primární debulking chirurgii)
    • Pacienti musí mít clearance kreatininu odhadovanou na ≥51 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo na základě 24hodinového testu moči:

Odhadovaná clearance kreatininu=((140-věk [roky])*hmotnost (kg))/(sérový kreatinin (mg/dl)*72)(* 0,85)

Kritéria vyloučení:

Zdravotní podmínky:

1. Onemocnění vyžadující urgentní chirurgický zákrok
2. Důkaz významného nekontrolovaného souběžného onemocnění, které by mohlo ovlivnit dodržování protokolu studie
3. Významná nekontrolovaná zátěž symptomů (např., ale ne nutně omezená na ascites s velkým objemem, dušnost při námaze, bolest vyžadující opioidní léky, známky (sub)ileu
4. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní páteř komprese pupečníku, syndrom horní duté žíly, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezily dodržování požadavků studie, podstatně zvýšily riziko vzniku AE nebo ohrozily schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
5. Jiné malignity, pokud nejsou kurativní léčeny bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let, s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS), stadium 1, karcinom endometria 1. stupně. Pacientky s anamnézou lokalizovaného triple negativního karcinomu prsu mohou být vhodné za předpokladu, že dokončily adjuvantní chemoterapii více než tři roky před registrací a že pacientka zůstává bez recidivujícího nebo metastatického onemocnění (volitelná kritéria, která závisí na populaci pacientů pod vyšetřování).
6. Klidová elektrokardiografie (EKG) indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, prodloužení QTcF > 500 ms, poruchy elektrolytů atd.) nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu.

7. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

   A. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se jejich exacerbace léčbou olaparibem, durvalumabem nebo jejich kombinací, mohla zařadit pouze po konzultaci s lékařem studie

8. Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími myelodysplastický syndrom/akutní myeloidní leukémii (MDS/AML).
9. Mozkové metastázy nebo komprese míchy. Pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli mít před vstupem do studie MRI (preferováno) nebo CT, každý nejlépe s IV kontrastem mozku
10. Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou. Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů.
11. Důkaz centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeálních metastáz.
12. Pacienti se považovali za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) skenování nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.
13. Pacienti, kteří nejsou schopni polknout perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami nebo jakýmkoli stavem, který by mohl interferovat s resorpcí příslušných studovaných léčiv, např. parenterální výživa, syndrom krátkého střeva pravděpodobně interferuje s absorpcí studovaného léku.
14. Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
15. Historie aktivní primární imunodeficience

16. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitidy B nebo hepatitidy C.

    1. Aktivní HBV je definováno známým pozitivním výsledkem HBsAg. Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B a nepřítomnost HBsAg).
    2. Pacienti pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA
17. Stav výkonnosti ECOG (PS) ≥2 nebo obecný stav, který by mohl narušovat soulad s protokolem studie

18. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.

    Předchozí/souběžná terapie:

19. Předchozí antineoplastická léčba rakoviny vaječníků, vejcovodů nebo primárního peritoneálního karcinomu
20. Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii nebo radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 3 týdnů před léčbou ve studii
21. Jakákoli souběžná chemoterapie, hodnocený přípravek (IP), biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné
22. Pacienti plánovaní na neoadjuvantní chemoterapii nebo považováni za neresekovatelné při laparoskopii
23. Současné užívání známých silných inhibitorů cytochromu P450 3A (CYP3A) (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadovaná doba vymývání před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny.
24. Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro jiné léky
25. Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku
26. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze
27. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT).
28. Pacienti se známou přecitlivělostí na olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
29. Předchozí léčba olaparibem nebo jakýmkoli jiným inhibitorem poly[ADP-ribóza]polymerázy (PARP).

30. Transfuze plné krve v posledních 120 dnech před vstupem do studie (sbalené červené krvinky a krevní destičky jsou přijatelné, načasování viz kritéria pro zařazení č. 16)

    Další vyloučení:

31. Kojící ženy
32. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie
33. Účast v jiné intervenční klinické studii s hodnoceným produktem během posledních 3 měsíců.
34. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.
35. Předchozí zápis do současného studia.

36. Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.

    Další kritéria vyloučení specifická pro durvalumab pro kohortu B:

37. Příjem poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky) ≤28 dní před první dávkou studovaného léku. Pokud nedojde k dostatečnému vymývacímu času kvůli schématu nebo farmakokinetickým (PK) vlastnostem látky, bude zapotřebí delší vymývací období, jak se dohodlo AstraZeneca/MedImmune a zkoušející.

38. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

    1. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s lékařem studie.
    2. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
39. Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
40. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
41. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

42. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Grabsova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií
    2. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
    3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
    4. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
    5. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
43. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku (nežádoucích příhod) AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.

44. Anamnéza jiné primární malignity kromě

    1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
    2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
    3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
45. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
46. Mozkové metastázy nebo komprese míchy. Pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli mít před vstupem do studie MRI (preferováno) nebo CT, každý nejlépe s IV kontrastem mozku.
47. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočítaný ze 3 EKG (do 15 minut s odstupem 5 minut)
48. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a vyšetření na tuberkulózu v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu viru hepatitidy B (HBV) (HBsAg)), hepatitida C. Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [protilátka proti hepatitidě B (HBc)] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

49. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
50. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a do 30 dnů po poslední dávce IP.
51. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii.
52. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem bez ohledu na zařazení do léčebné větve nebo jiné imunoterapie

53. Pacienti, kteří dříve dostávali anti-programovaný protein buněčné smrti 1 (PD-1), anti PD-L1 nebo anticytotoxický protein 4 spojený s T-lymfocyty (CTLA-4):

    1. Nesmí mít toxicitu, která by vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie.
    2. Všechny nežádoucí účinky při předchozí imunoterapii musí před screeningem pro tuto studii zcela vymizet nebo vymizet na výchozí hodnotu.
    3. Nesmí mít během předchozí imunoterapie AE související s imunitou ≥3. stupně nebo s imunitou související neurologickou nebo oční AE jakéhokoli stupně. Poznámka: Pacienti s endokrinní AE ≤ 2. stupně mohou být zařazeni, pokud jsou stabilně udržováni na vhodné substituční terapii a jsou asymptomatičtí.
    4. Nesmí vyžadovat použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy pro zvládání AE, nesmí mít recidivu AE, pokud je znovu vyvoláno, a v současné době nevyžaduje udržovací dávky >10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.
54. Pacienti plánovaní na neoadjuvantní chemoterapii (např., ale ne výhradně z důvodu rozšíření onemocnění nebo špatného celkového stavu atd.).
55. (sub)ileus nebo známky maligní obstrukce střev.