WoO: sperimentazione finestra di opportunità di Olaparib e Durvalumab in EOC istologicamente provato (WoO)

Criterio di inclusione:

Pretrattamento WoO (fase di vagliatura):

1. Pazienti con carcinoma ovarico in stadio avanzato presunto e non trattato in precedenza, pianificate per essere sottoposte a laparoscopia per la diagnosi istologica e la pianificazione del trattamento
2. Pazienti disposti e in grado di rispettare il protocollo dello studio per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up
3. Pazienti in grado e disposti a fornire una biopsia fresca congelata dalla laparoscopia, nonché debulking primario per endpoint traslazionali e biopsie liquide seriali
4. Pazienti in grado e disposti a fornire campioni di tessuto inclusi in paraffina fissati in formaldeide (FFPE) da laparoscopia e chirurgia primaria di debulking
5. Pazienti di età ≥18 anni
6. I pazienti devono essere in grado di fornire un consenso informato firmato che includa il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo
7. Fornitura di ICF scritto, firmato e datato per la ricerca obbligatoria di biomarcatori e genetica, nonché per la parte clinica/terapeutica dello studio prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio obbligatorio
8. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1 (vedi Appendice 1)
9. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥16 settimane
10. Capacità di assumere farmaci per via orale

11. Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1.

    La postmenopausa è definita come:

    • Amenorroica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
    • Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni
    • ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
    • menopausa indotta da chemioterapia con intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione
    • sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)

12. Le donne in età fertile (WOCBP) ei loro partner, sessualmente attivi, devono accettare l'uso di 2 forme di contraccezione altamente efficaci in combinazione. Questo dovrebbe iniziare dalla firma del consenso informato e continuare per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio, oppure devono astenersi totalmente/veramente da qualsiasi forma di rapporto sessuale.

    Fase di trattamento WoO:

13. Carcinoma dell'epitelio ovarico, delle tube di Falloppio o del peritoneo primario confermato di alto grado, non mucinoso, a cellule chiare, avanzato (FIGO IIB/III/IV) o mutazione BRCA nota (BReast CAncer) e qualsiasi tipo istologico
14. Chirurgia di debulking primaria pianificata dopo la conferma della diagnosi e la valutazione della malattia durante la laparoscopia
15. Peso corporeo >30 kg

16. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

    • Emoglobina ≥10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×10^9/L
    • Conta piastrinica ≥100×10^9/L
    • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore istituzionale della norma (ULN)
    • Aspartato aminotransferasi (AST), transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)/alanina aminotransferasi (ALT), transaminasi glutammico-piruvato sierica (SGPT) ≤2,5 × limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤5×ULN . (grotta: i pazienti con metastasi intraepatiche che interessano il test di funzionalità epatica potrebbero non essere candidati per la chirurgia primaria di debulking)
    • I pazienti devono avere una clearance della creatinina stimata di ≥51 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o sulla base di un test delle urine delle 24 ore:

Clearance stimata della creatinina=((140-età [anni])*peso (kg))/(creatinina sierica (mg/dL)*72)(* 0,85)

Criteri di esclusione:

Condizioni mediche:

1. Malattia che richiede un intervento chirurgico urgente
2. - Evidenza di una significativa malattia concomitante non controllata che potrebbe influire sulla conformità con il protocollo di studio
3. Significativo carico sintomatologico incontrollato (ad esempio, ma non necessariamente limitato a ascite di grande volume, mancanza di respiro durante lo sforzo, dolore che richiede farmaci oppioidi, segni di (sub)ileo
4. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, disturbo convulsivo maggiore non controllato, spinale instabile compressione del midollo, sindrome della vena cava superiore, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
5. Altri tumori maligni a meno che non siano stati trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥5 anni eccetto: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), stadio 1, carcinoma dell'endometrio di grado 1. I pazienti con una storia di carcinoma mammario triplo negativo localizzato possono essere ammissibili, a condizione che abbiano completato la chemioterapia adiuvante più di tre anni prima della registrazione e che il paziente rimanga libero da malattia ricorrente o metastatica (criteri facoltativi che dipendono dalla popolazione di pazienti sotto indagine).
6. Elettrocardiografia a riposo (ECG) indicante condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, secondo il giudizio dello sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell'intervallo QTcF >500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.) o pazienti con sindrome del QT lungo congenita.

7. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

   un. I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con olaparib, durvalumab o la combinazione possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio

8. Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta (MDS/AML).
9. Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale. I pazienti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono sottoporsi a una risonanza magnetica (preferibile) o TC, ciascuna preferibilmente con contrasto IV del cervello prima dell'ingresso nello studio
10. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni.
11. Evidenza di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o leptomeningee.
12. Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
13. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali o qualsiasi condizione che potrebbe interferire con il riassorbimento dei rispettivi farmaci in studio, ad es. nutrizione parenterale, sindrome dell'intestino corto che potrebbe interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
14. Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
15. Storia di immunodeficienza primaria attiva

16. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B o epatite C.

    1. L'HBV attivo è definito da un risultato HBsAg positivo noto. Sono ammissibili i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B e assenza di HBsAg).
    2. I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV
17. Performance status ECOG (PS) ≥2 o condizione generale che potrebbe interferire con la conformità con il protocollo dello studio

18. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.

    Terapia precedente / concomitante:

19. Precedente terapia antineoplastica per carcinoma ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario
20. Pazienti sottoposti a qualsiasi chemioterapia o radioterapia sistemica (eccetto per motivi palliativi) entro 3 settimane prima del trattamento in studio
21. Qualsiasi chemioterapia concomitante, prodotto sperimentale (IP), terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad es. terapia ormonale sostitutiva) è accettabile
22. Pazienti pianificati per chemioterapia neoadiuvante o ritenuti non resecabili alla laparoscopia
23. L'uso concomitante di potenti inibitori noti del citocromo P450 3A (CYP3A) (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
24. Uso concomitante di note forti (es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti
25. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante
26. Storia del trapianto di organi allogenici
27. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
28. Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
29. Trattamento precedente con olaparib o qualsiasi altro inibitore della poli [ADP-ribosio] polimerasi (PARP).

30. Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio (sono accettabili trasfusioni di globuli rossi concentrati e di piastrine, per la tempistica fare riferimento ai criteri di inclusione n. 16)

    Altre esclusioni:

31. Donne che allattano
32. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio
33. Partecipazione a un altro studio clinico interventistico con un prodotto sperimentale negli ultimi 3 mesi.
34. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
35. Precedente iscrizione al presente studio.

36. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.

    Ulteriori criteri di esclusione specifici per durvalumab per la coorte B:

37. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali) ≤28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Se non si è verificato un tempo di wash-out sufficiente a causa del programma o delle proprietà farmacocinetiche (PK) di un agente, sarà necessario un periodo di wash-out più lungo, come concordato tra AstraZeneca/MedImmune e lo sperimentatore.

38. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

    1. I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
    2. I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
39. Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
40. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
41. Storia del trapianto di organi allogenici.

42. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Pazienti con vitiligine o alopecia
    2. Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
    3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
    4. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
    5. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
43. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi (Eventi avversi) o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.

44. Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di

    1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva
    2. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
    3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
45. Storia di carcinomatosi leptomeningea
46. Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale. I pazienti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono sottoporsi a una risonanza magnetica (preferibilmente) o TC, ciascuna preferibilmente con contrasto IV del cervello prima dell'ingresso nello studio.
47. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 ms calcolato da 3 ECG (entro 15 minuti a distanza di 5 minuti)
48. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV) (HBsAg)), epatite C. I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-epatite B-core (HBc)] e assenza di HBsAg) sono idonei. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

49. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
    2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
    3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
50. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi mentre ricevono IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
51. Pazienti in gravidanza o in allattamento o pazienti con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia.
52. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento o da altre immunoterapie

53. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza anti-proteina 1 della morte cellulare programmata (PD-1), anti PD-L1 o proteina 4 associata ai linfociti T anti-citotossici (CTLA-4):

    1. Non deve aver manifestato una tossicità che ha portato all'interruzione permanente della precedente immunoterapia.
    2. Tutti gli eventi avversi durante la precedente immunoterapia devono essersi completamente risolti o risolti al basale prima dello screening per questo studio.
    3. Non deve aver manifestato un evento avverso immuno-correlato di grado ≥ 3 o un evento avverso neurologico o oculare correlato al sistema immunitario di qualsiasi grado durante una precedente immunoterapia. Nota: i pazienti con EA endocrino di grado ≤ 2 possono essere arruolati se sono stabilmente mantenuti con un'appropriata terapia sostitutiva e sono asintomatici.
    4. Non deve aver richiesto l'uso di un'immunosoppressione aggiuntiva diversa dai corticosteroidi per la gestione di un evento avverso, non aver avuto recidiva di un evento avverso se ripreso e non richiede attualmente dosi di mantenimento di> 10 mg di prednisone o equivalente al giorno.
54. Pazienti pianificati per chemioterapia neoadiuvante (ad esempio, ma non esclusivamente a causa dell'estensione della diffusione della malattia o delle cattive condizioni generali, ecc.).
55. (sub)ileo o segni di ostruzione intestinale maligna.