WoO: Window of Opportunity Trial olaparibu i durwalumabu w potwierdzonym histologicznie EOC (WoO)

Kryteria przyjęcia:

Obróbka wstępna WoO (faza przesiewowa):

1. Pacjenci z podejrzeniem i wcześniej nieleczonym zaawansowanym rakiem jajnika planowanym do laparoskopii w celu diagnostyki histologicznej i planowania leczenia
2. Pacjenci chętni i zdolni do przestrzegania protokołu badania przez cały czas trwania badania, w tym w trakcie leczenia i planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji
3. Pacjenci zdolni i chętni do wykonania świeżo zamrożonej biopsji z laparoskopii, jak również pierwotnego odciążenia dla translacyjnych punktów końcowych, jak również seryjnych biopsji płynnych
4. Pacjenci zdolni i chętni do dostarczenia utrwalonych w formaldehydzie próbek tkanek zatopionych w parafinie (FFPE) z laparoskopii i pierwotnej operacji usunięcia masy
5. Pacjenci w wieku ≥18 lat
6. Pacjenci muszą być zdolni do wyrażenia świadomej zgody w formie pisemnej, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole
7. Dostarczenie podpisanego i opatrzonego datą, pisemnego ICF dla obowiązkowych biomarkerów i badań genetycznych, jak również dla części klinicznej/terapeutycznej badania przed wszelkimi obowiązkowymi procedurami specyficznymi dla badania, pobieraniem próbek i analizami
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (patrz Załącznik 1)
9. Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić ≥16 tygodni
10. Możliwość przyjmowania leków doustnych

11. Stan pomenopauzalny lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP): ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni leczenia badanym i potwierdzony przed leczeniem w dniu 1.

    Okres pomenopauzalny definiuje się jako:

    • Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po odstawieniu egzogennej terapii hormonalnej
    • Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia
    • wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
    • menopauza wywołana chemioterapią z przerwą >1 roku od ostatniej miesiączki
    • sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)

12. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i ich partnerzy, którzy są aktywni seksualnie, muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 2 wysoce skutecznych form antykoncepcji. Powinno to rozpocząć się od podpisania świadomej zgody i trwać przez cały okres przyjmowania badanego leku i przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce badanego leku (leków badanych) lub muszą całkowicie/prawdziwie powstrzymać się od wszelkich form współżycia seksualnego.

    Faza leczenia WoO:

13. Potwierdzony zaawansowany (FIGO IIB/III/IV) o wysokim stopniu złośliwości, nieśluzowy, niejasnokomórkowy nabłonkowy rak jajnika, jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej lub znana mutacja BRCA (rak piersi) i dowolny typ histologiczny
14. Planowana pierwotna operacja odciążenia po potwierdzeniu rozpoznania i ocenie choroby podczas laparoskopii
15. Masa ciała >30kg

16. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego mierzoną w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, zgodnie z poniższą definicją:

    • Hemoglobina ≥10,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni
    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×10^9/l
    • Liczba płytek krwi ≥100×10^9/l
    • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN)
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AST), aktywność aminotransferazy glutaminowo-szczawiooctowej w surowicy (SGOT)/aminotransferaza alaninowa (ALT), aktywność aminotransferazy glutaminowo-pirogronianowej (SGPT) w surowicy ≤2,5 × górna granica normy, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku muszą być ≤5 × GGN . (jaskinia: pacjenci z przerzutami wewnątrzwątrobowymi mającymi wpływ na badanie czynnościowe wątroby mogą nie być kandydatami do pierwotnej operacji odciążającej)
    • Pacjenci muszą mieć klirens kreatyniny oszacowany na ≥51 ml/min za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie 24-godzinnego badania moczu:

Szacunkowy klirens kreatyniny=((140-wiek [lata])*waga (kg))/(kreatynina w surowicy (mg/dl)*72)(* 0,85)

Kryteria wyłączenia:

Warunki medyczne:

1. Choroba wymagająca pilnej interwencji chirurgicznej
2. Dowody na istotną niekontrolowaną współistniejącą chorobę, która może wpływać na zgodność z protokołem badania
3. Znaczne niekontrolowane nasilenie objawów (np. wodobrzusze o dużej objętości, duszność wysiłkowa, ból wymagający leczenia opioidami, objawy (pod)niedrożności jelit
4. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, niekontrolowane duże zaburzenie napadowe, niestabilny kręgosłup ucisk pępowiny, zespół żyły głównej górnej, poważne przewlekłe schorzenia żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które ograniczałyby przestrzeganie wymagań dotyczących badania, znacznie zwiększały ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub ograniczały zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
5. Inne nowotwory złośliwe, chyba że leczone wyleczalnie, bez objawów choroby przez ≥5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS), stadium 1, raka endometrium stopnia 1. Pacjenci z miejscowym potrójnie negatywnym rakiem piersi w wywiadzie mogą się kwalifikować, pod warunkiem, że ukończyli chemioterapię adjuwantową ponad trzy lata przed rejestracją oraz że pacjent nie ma choroby nawrotowej lub przerzutowej (nieobowiązkowe kryteria zależne od populacji pacjentów pod dochodzenie).
6. spoczynkowy elektrokardiogram (EKG) wskazujący na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QTcF >500 ms, zaburzenia elektrolitowe itp.) lub pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT.

7. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

   a. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia olaparybem, durwalumabem lub ich połączeniem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie

8. Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na zespół mielodysplastyczny/ostrą białaczkę szpikową (MDS/AML).
9. Przerzuty do mózgu lub kompresja rdzenia kręgowego. Pacjenci z podejrzeniem przerzutów do mózgu podczas badań przesiewowych powinni mieć MRI (preferowane) lub CT, najlepiej z IV kontrastem mózgu przed włączeniem do badania
10. Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i dowody na klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni.
11. Dowody na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych.
12. Pacjenci uważani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane duże napady padaczkowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą śródmiąższową obustronną chorobę płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT) skan lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne, które uniemożliwia uzyskanie świadomej zgody.
13. Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi lub w jakimkolwiek stanie, który może zakłócać resorpcję odpowiednich badanych leków, np. żywienie pozajelitowe, zespół krótkiego jelita, który może zakłócać wchłanianie badanego leku.
14. Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
15. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności

16. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.

    1. Aktywny HBV jest definiowany przez znany dodatni wynik HBsAg. Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B i brak HBsAg).
    2. Pacjenci z dodatnim wynikiem na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV
17. Stan sprawności wg ECOG (PS) ≥2 lub stan ogólny, który może zakłócać przestrzeganie protokołu badania

18. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.

    Terapia wcześniejsza/jednoczesna:

19. Wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe raka jajnika, jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej
20. Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek systemową chemioterapię lub radioterapię (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych) w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
21. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, produkt badany (IP), terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).
22. Pacjenci planowani do chemioterapii neoadjuwantowej lub uznani za nieoperacyjnych podczas laparoskopii
23. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów cytochromu P450 3A (CYP3A) (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie.
24. Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bozentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni dla enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie dla innych leków
25. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego
26. Historia allogenicznych przeszczepów narządów
27. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT).
28. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na olaparyb lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.
29. Wcześniejsze leczenie olaparybem lub jakimkolwiek innym inhibitorem polimerazy poli [ADP-rybozy] (PARP).

30. Transfuzje krwi pełnej w ciągu ostatnich 120 dni przed włączeniem do badania (dopuszczalne są transfuzje koncentratu krwinek czerwonych i płytek krwi, czas patrz kryteria włączenia nr. 16)

    Inne wyłączenia:

31. Kobiety karmiące piersią
32. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania
33. Udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym badanego produktu w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
34. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.
35. Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu.

36. Ocena badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.

    Dodatkowe specyficzne dla durwalumabu kryteria wykluczenia dla kohorty B:

37. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne) ≤28 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Jeśli ze względu na harmonogram lub właściwości farmakokinetyczne (PK) środka nie nastąpił wystarczający czas wypłukiwania, wymagany będzie dłuższy okres wypłukiwania, zgodnie z ustaleniami firmy AstraZeneca/MedImmune i badacza.

38. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

    1. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
    2. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
39. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).
40. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
41. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.

42. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroby zapalne jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

    1. Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
    2. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
    3. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
    4. Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
    5. Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
43. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększać ryzyko wystąpienia (zdarzeń niepożądanych) zdarzeń niepożądanych lub ograniczać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.

44. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem

    1. Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki IP oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
    2. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
    3. Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
45. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
46. Przerzuty do mózgu lub kompresja rdzenia kręgowego. Pacjenci z podejrzeniem przerzutów do mózgu podczas badania przesiewowego powinni mieć MRI (preferowane) lub CT, najlepiej z kontrastem IV mózgu przed włączeniem do badania.
47. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) ≥470 ms obliczony na podstawie 3 EKG (w ciągu 15 minut w odstępie 5 minut)
48. Aktywna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki radiografii oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C. Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B [przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBc)] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.

49. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    1. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
    2. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
    3. Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
50. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywych szczepionek podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
51. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią lub pacjentki w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii.
52. Wcześniejsza randomizacja lub leczenie we wcześniejszym badaniu klinicznym durwalumabu, niezależnie od przydziału do grupy leczenia lub innych immunoterapii

53. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej białko anty-programowanej śmierci komórkowej 1 (PD-1), anty-PD-L1 lub białko 4 związane z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA-4):

    1. Nie może wystąpić toksyczność, która doprowadziła do trwałego przerwania wcześniejszej immunoterapii.
    2. Wszystkie zdarzenia niepożądane podczas wcześniejszej immunoterapii muszą całkowicie ustąpić lub ustąpić do poziomu wyjściowego przed badaniem przesiewowym w tym badaniu.
    3. Nie może wystąpić AE o podłożu immunologicznym stopnia ≥ 3 ani neurologiczne lub oczne AE o podłożu immunologicznym jakiegokolwiek stopnia podczas otrzymywania wcześniejszej immunoterapii. Uwaga: Pacjenci z AE endokrynologicznym ≤2. stopnia mogą zostać włączeni do badania, jeśli są stabilnie podtrzymywani odpowiednią terapią zastępczą i nie występują u nich żadne objawy.
    4. Nie wymagał stosowania dodatkowej immunosupresji innej niż kortykosteroidy w leczeniu zdarzenia niepożądanego, nie doświadczył nawrotu zdarzenia niepożądanego po ponownym podaniu leku i obecnie nie wymaga dawki podtrzymującej >10 mg prednizonu lub równoważnej dawki na dobę.
54. Pacjenci planowani do chemioterapii neoadiuwantowej (np. ale nie wyłącznie z powodu rozległości zaawansowania choroby lub złego stanu ogólnego itp.).
55. (pod)niedrożność jelit lub objawy złośliwej niedrożności jelit.