Fáze Ia/Ib Talazoparib + Tazemetostat pro mCRPC

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom prostaty (kód 10036910) s progresivním onemocněním v době vstupu do studie buď

  • Sekvence alespoň 2 stoupajících hodnot PSA v minimálně 1týdenních intervalech
  • Radiografická progrese podle RECIST1.1 pro měkkou tkáň a/nebo podle PCWG3 pro kost, s progresí PSA nebo bez ní

• Pacienti musí mít metastatické onemocnění kostní scintigrafií nebo jiné uzlové nebo viscerální léze na CT nebo MRI s lézí kostí nebo měkkých tkání, které lze podstoupit obrazem řízenou perkutánní biopsii, musí mít kastrovanou hladinu testosteronu (<50 ng/dl) a vyhodnotit reakci na onemocnění buď

  • Výchozí PSA ≥ 2,0 ng/ml NEBO
  • Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 POZNÁMKA: Subjekty musí udržovat kastrační stav. Pokud neprodělali orchiektomii, musí pokračovat v podávání agonistů nebo antagonistů LHRH nebo GnRH, pokud netolerují.
• Minulá progrese na alespoň jedné nové hormonální terapii (abirateron, enzalutamid, apalutamid, darolutamid, galeteron, orteronel, seviteronel nebo ekvivalentní) v nastavení hormonálně senzitivní nebo kastračně rezistentní choroby.

• Není kandidátem na chemoterapii docetaxelem nebo kabazitaxelem kvůli:

  • progrese do 12 měsíců od dokončení nebo nesnášenlivost předchozího taxanu NEBO
  • odmítnutí taxanu NEBO
  • kontraindikace nebo nedostatek vhodnosti pro taxan OR
  • hodnocení zkoušejícího, že taxan není klinicky indikován nebo preferován
• Věk ≥18 let. Děti do 18 let jsou z této studie vyloučeny, protože rakovina prostaty je onemocnění dospělých
• Stav výkonu ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70 %, viz Příloha A).

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • leukocyty ≥ 3 000/mcL
  • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • hemoglobin ≥9 g/dl (bez transfuze nebo růstového faktoru v předchozích 28 dnech)
  • krevní destičky ≥ 100 000/mcL (bez transfuze růstového faktoru v předchozích 28 dnech)
  • celkový bilirubin ≤ 1,5 × ústavní horní hranice normálu (ULN), pokud není známo nebo není podezření na Gilbertův syndrom
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institucionální ULN
  • rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 (na základě Cockcroft-Gaultova vzorce NEBO clearance kreatininu na základě 24hodinového sběru moči)
• Pro tuto studii jsou způsobilí účastníci infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové terapii (bez známých nebo předpokládaných lékových interakcí s talazoparibem a/nebo tazemetostatem) s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců.
• U účastníků s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV nezjistitelná. Pokud je indikována supresivní léčba, nesmí být známy ani předpokládané lékové interakce s talazoparibem a/nebo tazemetostatem.
• Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) musí být léčeni a vyléčeni. Účastníci s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud nejsou známé nebo předpokládané interakce lék-lék s talazoparibem a/nebo tazemetostatem a mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
• Účastníci se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto zkoušku, účastníci by měli mít třídu 2B nebo lepší.
• Předchozí léčba inhibitorem PARP je povolena.
• Plánováno podstoupit základní biopsii rekurentní/metastatické léze adekvátní pro sekvenování nové generace (NGS) po registraci do studie, ale před 1. cyklem terapie. Potvrzení přiměřenosti tohoto bioptického materiálu pro NGS NENÍ vyžadováno pro zahájení terapie. Pokud se v ošetřujícím ústavu neprovádějí elektivní biopsie z důvodu příprav nebo opatření souvisejících s COVID-19, lze od tohoto požadavku upustit po projednání se zkušebním PI.
• Ochota podstoupit základní biopsii rekurentní/metastatické léze adekvátní pro sekvenování nové generace (NGS) po 8 týdnech (+/- 7 dní) studijní léčby.
• Účinky talazoparibu a tazemetostatu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že perorální chemoterapeutika jsou teratogenní, musí muži před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po dokončení podávání talazoparibu a tazemetostatu.
• Schopnost polykat perorální léky.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii, intravenózní experimentální látku, radiofarmaka nebo radioterapii během 4 týdnů před plánovaným cyklem 1 den 1 studijní léčby.
• Účastníci, kteří dostali orální antineoplastickou intervenci, jako je perorální hormonální činidlo, inhibitor PARP nebo perorální experimentální činidlo, během 14 dnů před plánovaným cyklem 1 den 1 studijní léčby.
• Účastníci, kteří se neuzdravili z klinicky významných nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají klinicky významnou reziduální toxicitu > 1. stupně) s výjimkou stabilních komplikací předchozích procedur (jako je inkontinence moči nebo erektilní dysfunkce) nebo anorexie 2. stupně, alopecie, neuropatie a únava, u nichž není nutné řešení.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Účastníci dříve léčení inhibitorem EZH2.
• Pacienti se známými mozkovými metastázami nebo leptomeningeálním onemocněním by měli být z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako talazoparib nebo tazemetostat.

• Účastníci užívající současně následující léky:

  • Účastníci užívající inhibitory P-gp amiodaron, karvedilol, klarithromycin, itrakonazol nebo verapamil nejsou způsobilí. Účastníci, kteří dostávají jiné inhibitory P-gp, nejsou vyloučeni, ale měli by být sledováni kvůli možnému zvýšení nežádoucích účinků.
  • Účastníci, kteří dostávají inhibitory BCRP, nejsou vyloučeni, ale měli by být sledováni kvůli možnému zvýšení nežádoucích účinků.
  • Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, nejsou způsobilí.
  • Opatrnost je na místě při současném užívání látek s úzkým terapeutickým indexem, které jsou substráty CYP3A4 a/nebo P-gp.

Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude účastníkovi poučeno o riziku interakcí s jinými přípravky a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud účastník zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.

• Účastníci s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris nebo srdeční arytmie.
• Účastníci s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
• Těhotné a kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože se u nich nevyvine rakovina prostaty.
• Arteriální nebo žilní tromboembolická příhoda během posledních 3 měsíců.
• Souběžná aktivní malignita. Pacienti s nemelanomatózní rakovinou kůže, povrchovou rakovinou močového měchýře, rakovinou nepotřebující aktivní léčbu po dobu alespoň 2 let, rakovinou, u které se ošetřující zkoušející domnívá, že subjekt je v remisi, nebo s jakoukoli předchozí malignitou, která byla léčena s kurativním záměrem (žádný důkaz onemocnění po dobu nejméně 3 let) je také povoleno zapsat se.