Prevence proliferativní vitreoretinopatie pomocí intravitreálního methotreXátu ve studii primární opravy retinálního odlupování (FIXER) (FIXER)

I. Název Prevence proliferativní vitreoretinopatie pomocí intravitreálního methotreXátu při primární opravě odchlípení sítnice (FIXER)

IV. Obecné studijní informace o chirurgovi a technice, míra úspěšného opětovného připojení sítnice se pohybuje od 70–80 % u PR a ještě vyšší u SB a/nebo PPV.10 Proliferativní vitreoretinopatie (PVR), tvorba proliferativní fibrocelulární membranózní tkáně překrývající sítnici , může způsobit kontrakturu a následné opakované trakční odchlípení sítnice. PVR je hlavní příčinou selhání po opravě RRD, komplikuje 10 % rutinních postupů RRD a vyšší zlomek RRD při nastavení scénářů s vyšším rizikem a vyskytuje se přibližně 4 000krát ročně v USA.11,12 Rizikové faktory pro vznik PVR včetně trvání RRD, uveitidy, myopie (>-5,00), stav čočky, počet zlomů sítnice, velikost zlomů, trvání fotopsií/plovoucích/stínů, přítomnost odchlípení makuly, obří trhliny sítnice, krvácení do sklivce a trauma v anamnéze. Všechny tyto rizikové faktory budou shromážděny. Shromážděné intraoperační údaje budou zahrnovat vitrektomické měřidlo, použití drenážní retinotomie, použití sklerální spony, typ tamponády sítnice (vzduch, SF6, C3F8 nebo silikonový olej), zapojení kolegy chirurga, trvání operace, vývoj odchlípení cévnatky, množství laserové skvrny, množství laserové energie, počet zlomů sítnice, celkový počet hodin přerušení sítnice a chirurgické komplikace. Chirurgické odstranění PVR za účelem opětovného připojení sítnice může být mimořádně náročné, což má za následek špatné vizuální výsledky s mírou opětovného připojení v rozmezí 60–80 %.11 Navíc, dokonce i po úspěšném anatomickém opětovném připojení pouze 40–80 % pacientů obnoví ambulantní vidění nebo lepší.11 Nejčastěji citovaným klasifikačním systémem pro klasifikaci PVR je aktualizovaná klasifikace společnosti Retina v roce 2016. Tento systém popisuje PVR do stupňů A-C se zvyšující se závažností. PVR stupně A je popisován jako zákal ve sklivcovém zákalu nebo shlucích pigmentu, představující migraci buněk RPE do sklivce. Stupeň B je popsán zvrásnění povrchu sítnice, stočené okraje trhliny sítnice nebo ztuhlost sítnice. Stupeň C-Posterior je popsán jako retinální záhyby v plné tloušťce nebo subretinální vlákna za rovníkem. Stupeň C-Anterior je popsán jako sítnicové záhyby v plné tloušťce nebo subretinální vlákna před rovníkem, přední posunutí a kondenzovaná vlákna sklivce.13 V době psaní tohoto článku neexistují žádné prospektivní studie na lidech, které by prokázaly, že profylaktická léčba může úspěšně zabránit PVR. Prevence PVR představuje významnou neuspokojenou medicínskou potřebu. Prokázané antiproliferativní a protizánětlivé vlastnosti metotrexátu z něj činí slibného kandidáta na prevenci PVR. Methotrexát uplatňuje několik protizánětlivých a antiproliferativních biochemických mechanismů, včetně kompetitivního antagonismu dihydrofolát reduktázy, inhibice syntézy purinů a pyrimidinů, transmetylačních reakcí a produkce oxidu dusnatého.14 Navíc se methotrexát dlouho používá k léčbě nitroočního lymfomu a refrakterní uveitidy se zavedeným režimem nitroočního dávkování a vynikajícími nitroočními bezpečnostními profily, jak je popsáno výše.

Na základě těchto dlouho zavedených – nyní standardních protokolů péče – protokolů v literatuře o oční onkologii a uveitidě byla stanovena racionální strategie dávkování pro naši studii metotrexátu pro prevenci PBVR následovně. Standardní intravitreální dávka methotrexátu pro primární nitrooční lymfom a refrakterní zadní uveitidu je 400 mcg do přibližně 5 ml oka. Dávkovací režimy pro tato dvě onemocnění jsou typicky dvě injekce týdně po dobu 1 měsíce, 1 injekce týdně po dobu 2 měsíců a 1 injekce za měsíc po dobu dalších 9 měsíců. Rozsáhlé off-label klinické zkušenosti naší skupiny s methotrexátem pro prevenci PVR ve vysoce rizikových scénářích (sahající do roku 2006) vedly naši skupinu k přesvědčení, že tento velmi agresivní dávkovací režim není nutný pro podstatný anti PVR účinek. Kromě toho dobře zdokumentovaný vedlejší účinek rohovkové toxicity je mnohem méně častý při méně agresivním dávkovacím režimu a za tímto účelem jsme upravili následující dávkovači strategii. Během operace vitrektomie pro opravu odchlípení sítnice se 40 mg methotrexátu umístí do 500 ml lahvičky s nitroočním irigačním roztokem BSS, čímž se získá identická konečná intraokulární koncentrace methotrexátu, která se rovná 400 mcg injekci do 5 ml oční bulvy. Methotrexát je malá a snadno rozpustná molekula, takže rovnováhy terapeutických tkáňových koncentrací je dosaženo rychle. Po vodné fázi chirurgického odchlípení sítnice se infuze BSS (obsahující metotrexát) vypne, veškerý nitrooční BSS se odstraní a nahradí se sklivcovou náplní buď vzduchem, plynem nebo silikonovým olejem. Výsledný dramaticky změněný distribuční objem jakéhokoli ve vodě rozpustného léčiva činí intraoperační injekční dávkování na konci chirurgického případu velmi problematické. Metodika intraoperační infuze tyto obavy odstraňuje a dávkuje oko v době, kdy dojde k chirurgické manipulaci a poranění (které jsou považovány za příčinné faktory tvorby PVR). Intraoperační intraokulární infuzní strategii jsme zvolili z důvodu přímého a kontrolovaného podávání léku do oka, jednoduchosti této strategie dávkování, jednoduchosti maskování chirurga i pacienta (neprůhledným plastovým sáčkem zakrývajícím infuzní láhev) a eliminaci systémových obavy z vedlejších účinků. Náš pooperační injekční režim 400 mcg intravitreálních injekcí - jeden, tři, šest a deset týdnů po operaci - byl vyvinut tak, aby: 1) poskytoval největší antiproliferativní a protizánětlivé účinky blíže k období chirurgického poranění, 2) udržoval trvalé účinky prostřednictvím typických Okno tvorby PVR 4–8 týdnů po operaci a 3) minimalizovat rohovkovou toxicitu kumulující se expozice methotrexátu. Naše skupina publikovala a předložila přesvědčivé důkazy, že jak intraoperační infuze, tak pooperační injekční dávkování mají klinickou účinnost. Zbývá objasnit, zda je pro optimální účinek zapotřebí infuzní přístup, injekční přístup nebo kombinace obou. Toto je základní zdůvodnění strategie randomizace 1:1:1:1 do čtyř skupin.

Podrobný popis studijní návštěvy

Studie se bude skládat z 11 návštěv rozložených do přibližně 12 měsíců. Ty jsou shrnuty v níže přiložené tabulce. V pořádku:

Číslo návštěvy -1 (předoperační / screening): 1 - 14 dní před operací Toto je návštěva, při které bude diagnostikováno odchlípení sítnice u pacienta a stanoven chirurgický plán pro opravu.

Bude stanovena Snellenova zraková ostrost a (volitelně) ETDRS zraková ostrost Bude stanoven IOP vyšetření štěrbinovou lampou a vyšetření dilatovaného fundu a bude provedeno a zaznamenáno. U pacientky bude proveden screening na kritéria pro zařazení a vyloučení. Screening v těhotenství a diskuse o antikoncepci podle potřeby u pacientek ve fertilním věku Zaznamená se zadržená geometrie odchlípení sítnice a související patologické stavy sítnice Záznam rizikových faktorů PVR Záznam přítomnosti PVR a/nebo ERM Záznam přítomnosti rohovkové epiteliopatie Pacient podepíše na klinice informovaný souhlas s pokračováním operace.

Pokud pacient splňuje kritéria pro zařazení do studie, bude pozván k účasti ve studii a bude mu předán dokument informovaného souhlasu ke studii k přezkoumání.

Pacient bude předběžně randomizován do jedné ze 4 studijních skupin, aby se napomohlo předoperačnímu pracovnímu postupu a možným požadavkům na přípravu methotrexátu pro operaci.

Návštěva číslo 0 (Chirurgie):

Bude podepsán informovaný souhlas centra ambulantní chirurgie s léčbou. Prohlídka těhotenství a diskuse o antikoncepci podle potřeby pro pacientky ve fertilním věku Dokument informovaného souhlasu se studií podepisuje pacient. Pacient bude definitivně randomizován do jedné ze 4 studijních skupin. Bude provedena vitrektomická operace pro opravu odchlípení sítnice. Zaznamená se zadržená geometrie odchlípení sítnice a související patologické stavy sítnice Záznam přítomnosti PVR a nebo ERM Záznam přítomnosti epiteliopatie rohovky

Návštěva číslo 1 (den 1 po ukončení):

Bude stanovena Snellenova zraková ostrost Bude stanoven IOP vyšetření štěrbinovou lampou a vyšetření dilatovaného fundu a bude provedeno a zaznamenáno. Záznam přítomnosti epiteliopatie rohovky Záznam dalších vedlejších účinků očního methotrexátu

Návštěva číslo 2 (1. týden po ukončení) ± 3 dny:

Bude stanovena Snellenova zraková ostrost Bude stanoven IOP vyšetření štěrbinovou lampou a vyšetření dilatovaného fundu a bude provedeno a zaznamenáno. Záznam přítomnosti PVR a/nebo ERM Záznam přítomnosti epiteliopatie rohovky Záznam dalších vedlejších účinků očního methotrexátu Screening těhotenství a diskuse o antikoncepci podle potřeby u pacientek ve fertilním věku Falešná nebo skutečná injekce methotrexátu podle randomizace pacientské studijní skupiny nemaskovaným zkoušejícím

Návštěva číslo 3 (3. týden po ukončení) ± 3 dny:

Bude stanovena Snellenova zraková ostrost Bude stanoven IOP vyšetření štěrbinovou lampou a vyšetření dilatovaného fundu a bude provedeno a zaznamenáno. Záznam přítomnosti PVR a/nebo ERM Záznam přítomnosti epiteliopatie rohovky Záznam dalších vedlejších účinků očního methotrexátu Screening těhotenství a diskuse o antikoncepci podle potřeby u pacientek ve fertilním věku Falešná nebo skutečná injekce methotrexátu podle randomizace pacientské studijní skupiny nemaskovaným zkoušejícím

Návštěva číslo 4 (6. týden po ukončení) ± 7 dní:

Bude stanovena Snellenova zraková ostrost Bude stanoven IOP vyšetření štěrbinovou lampou a vyšetření dilatovaného fundu a bude provedeno a zaznamenáno. Záznam přítomnosti PVR a/nebo ERM Záznam přítomnosti epiteliopatie rohovky Záznam dalších vedlejších účinků očního methotrexátu Screening těhotenství a diskuse o antikoncepci podle potřeby u pacientek ve fertilním věku Falešná nebo skutečná injekce methotrexátu podle randomizace pacientské studijní skupiny nemaskovaným zkoušejícím

Návštěva číslo 5 (10. týden po ukončení) ± 7 dní:

Bude stanovena Snellenova zraková ostrost Bude stanoven IOP vyšetření štěrbinovou lampou a vyšetření dilatovaného fundu a bude provedeno a zaznamenáno. Záznam přítomnosti PVR a/nebo ERM Záznam přítomnosti epiteliopatie rohovky Záznam dalších vedlejších účinků očního methotrexátu Screening těhotenství a diskuse o antikoncepci podle potřeby u pacientek ve fertilním věku Falešná nebo skutečná injekce methotrexátu podle randomizace pacientské studijní skupiny nemaskovaným zkoušejícím

Návštěva číslo 6 (měsíc 4 po ukončení) ± 14 dní:

Bude stanovena Snellenova zraková ostrost Bude stanoven IOP vyšetření štěrbinovou lampou a vyšetření dilatovaného fundu a bude provedeno a zaznamenáno. Záznam přítomnosti PVR a/nebo ERM Záznam přítomnosti rohovkové epiteliopatie Záznam dalších vedlejších účinků očního methotrexátu

Návštěva číslo 7 (6. měsíc po ukončení) ± 28 dní:

Bude stanovena Snellenova zraková ostrost Bude stanoven IOP vyšetření štěrbinovou lampou a vyšetření dilatovaného fundu a bude provedeno a zaznamenáno. Záznam přítomnosti PVR a/nebo ERM Záznam přítomnosti rohovkové epiteliopatie Záznam dalších vedlejších účinků očního methotrexátu

Návštěva číslo 8 (měsíc po ukončení 9) ± 28 dní:

Bude stanovena Snellenova zraková ostrost Bude stanoven IOP vyšetření štěrbinovou lampou a vyšetření dilatovaného fundu a bude provedeno a zaznamenáno. Záznam přítomnosti PVR a/nebo ERM Záznam přítomnosti rohovkové epiteliopatie Záznam dalších vedlejších účinků očního methotrexátu

Návštěva číslo 9 (12. měsíc po ukončení) ± 28 dní:

Bude stanovena Snellenova zraková ostrost Bude stanovena ETDRS zraková ostrost Bude stanoven IOP vyšetření štěrbinovou lampou a vyšetření dilatovaného fundu a bude provedeno a zaznamenáno. Záznam přítomnosti PVR a/nebo ERM Záznam přítomnosti rohovkové epiteliopatie Záznam dalších vedlejších účinků očního methotrexátu

VI. Statistická analýza Všechna data budou uvedena do tabulky v zabezpečeném dokumentu Microsoft Excel. Všechny informace budou uloženy na heslem chráněném počítači Cincinnati Eye Institute v jeho zabezpečené síti vyhovující standardu HIPPA. Přístup k této zabezpečené tabulce budou mít pouze vyšetřovatelé studie. Pro každou proměnnou bude vytvořena tabulka analýzy rozptylu (ANOVA), aby se určila statistická významnost (p < 0,05).

Statistické výpočty síly ukazují, že N 215 pacientů v každé skupině umožní detekci snížení frekvence PVR z 10 % na 5 % a N 50 pacientů umožní detekci snížení frekvence PVR z 10 % na 1 %, takže tato studie by měla být plně zahrnuta přibližně za 1 rok vzhledem k aktuálním objemům pacientů.