원발성 망막 박리 복구(FIXER) 시험에서 유리체강내 메토트렉세이트를 이용한 증식 유리체망막병증 예방 (FIXER)

I. 일차 망막박리 복구(FIXER) 시험에서 유리체강내 메토트렉세이트를 사용한 증식성 유리체망막병증의 제목 예방

IV. 외과 의사 및 기술에 대한 일반 연구 정보, 성공적인 망막 재부착 비율은 PR의 경우 70-80%이며 SB 및/또는 PPV의 경우 훨씬 더 높습니다.10 증식 유리체 망막병증(PVR), 망막 위에 있는 증식성 섬유세포 막 조직의 형성 , 구축 및 그에 따른 재발성 견인 망막 박리를 유발할 수 있습니다. PVR은 RRD 수리 후 실패의 주요 원인으로, 일상적인 RRD 절차의 10%와 더 높은 위험 시나리오 설정에서 RRD의 더 높은 부분을 복잡하게 하며 미국에서는 연간 약 4,000회 발생합니다.11,12 PVR 형성에 대한 위험 요소 RRD 기간, 포도막염, 근시(>-5.00)를 포함, 수정체 상태, 망막 열공 수, 열공 크기, 광시증/부유물/그림자 기간, 황반 박리 존재, 거대 망막 열공, 유리체 출혈 및 외상 병력. 이러한 위험 요소는 모두 수집됩니다. 수집된 수술 중 데이터에는 유리체 절제술 게이지, 배액 망막 절제술 사용, 공막 버클 사용, 망막 압전 유형(공기, SF6, C3F8 또는 실리콘 오일), 동료 외과 의사 참여, 수술 기간, 맥락막 박리 발생, 레이저 지점, 레이저 에너지의 양, 망막 박리 횟수, 망막 박리의 총 시계 시간 및 수술 합병증. 망막을 재부착하기 위해 PVR을 외과적으로 제거하는 것은 매우 어려울 수 있으며 재부착 비율은 60-80%에 달해 시력 결과가 좋지 않을 수 있습니다.11 더욱이, 성공적인 해부학적 재부착에도 불구하고 환자의 40-80%만이 보행 시력 이상을 회복합니다.11 PVR 등급을 매기기 위해 가장 일반적으로 인용되는 분류 시스템은 2016년 업데이트된 Retina Society Classification입니다. 이 시스템은 PVR을 심각도가 증가하는 A~C 등급으로 설명합니다. 등급 A PVR은 유리체 안개 또는 색소 덩어리의 흐릿함으로 설명되며, 이는 RPE 세포가 유리체로 이동하는 것을 나타냅니다. B 등급은 망막 표면의 주름, 망막 열공의 말려진 가장자리 또는 망막 경직으로 설명됩니다. C 등급 후방은 적도 후방의 전체 두께의 망막 주름 또는 망막하 가닥으로 설명됩니다. C 등급-전방은 전층 망막 주름 또는 적도 전방의 망막하 가닥, 전방 변위 및 응축된 유리체 가닥으로 설명됩니다.13 이 글을 쓰는 시점에서 예방약이 PVR을 성공적으로 예방할 수 있음을 입증하는 전향적인 인간 연구는 없습니다. PVR 예방은 충족되지 않은 중요한 의학적 요구를 나타냅니다. 메토트렉세이트의 입증된 항증식 및 항염증 특성은 PVR 예방을 위한 유망한 후보가 됩니다. 메토트렉세이트는 디히드로엽산 환원효소의 경쟁적 길항작용, 퓨린 및 피리미딘 합성 억제, 메틸전이 반응, 산화질소 생성 등 여러 가지 항염증 및 항증식 생화학적 메커니즘을 발휘합니다.14 더욱이, 메토트렉세이트는 위에서 설명한 바와 같이 안구내 투여 요법이 확립되고 안구내 안전성 프로파일이 우수하여 안구내 림프종 및 난치성 포도막염을 치료하는 데 오랫동안 사용되어 왔습니다.

안구종양학과 포도막염 문헌에서 오랫동안 확립된(현재는 표준 치료) 프로토콜을 기반으로 PBVR 예방을 위한 메토트렉세이트 연구를 위한 합리적인 투여 전략이 다음과 같이 확립되었습니다. 원발성 안구내 림프종 및 난치성 후포도막염에 대한 메토트렉세이트의 표준 유리체내 용량은 약 5mL 눈에 400mcg입니다. 이 두 질병에 대한 투여 요법은 일반적으로 1개월 동안 주당 2회 주사, 2개월 동안 주당 1회 주사, 추가 9개월 동안 매월 1회 주사입니다. 고위험 시나리오에서 PVR 예방을 위해 메토트렉세이트를 사용하는 우리 그룹의 광범위한 오프 라벨 임상 경험(2006년으로 거슬러 올라감)을 통해 우리 그룹은 이 매우 공격적인 투약 요법이 실질적인 항 PVR 효과를 위해 필요하지 않다고 믿게 되었습니다. 더욱이, 잘 문서화된 각막 독성의 부작용은 덜 공격적인 투여 요법에서 훨씬 덜 빈번하며 이를 위해 우리는 다음 투여 전략을 채택했습니다. 망막 박리 복구를 위한 유리체 절제 수술 동안 메토트렉세이트 40mg을 500mL BSS 안구 세척액 병에 넣고 5mL 안구에 400mcg 주사한 것과 동일한 메토트렉세이트의 최종 안구내 농도를 생성합니다. 메토트렉세이트는 작고 쉽게 용해되는 분자이므로 치료 조직 농도의 평형이 빠르게 달성됩니다. 망막 박리 수술의 수성 단계 후에 BSS(메토트렉세이트 함유) 주입을 중단하고 모든 안내 BSS를 제거한 후 공기, 가스 또는 실리콘 오일의 유리체 충전물로 대체합니다. 결과적으로 수용성 약물의 분포량이 크게 변경되어 수술이 끝날 때 수술 중 주사 투여가 매우 문제가 됩니다. 수술 중 주입 방법은 이러한 우려를 제거하고 수술 조작 및 부상(PVR 형성의 원인 요인으로 생각되는)이 발생할 때 눈에 투여합니다. 우리는 직접적이고 조절된 안구 약물 전달, 이 투여 전략의 용이성, 외과의사와 환자 모두를 마스킹하는 단순성(주입병을 불투명한 비닐 봉지로 덮음), 전신 주입의 제거로 인해 수술 중 안구내 주입 전략을 선택했습니다. 부작용 우려. 400mcg 유리체강내 주사(수술 후 1주, 3주, 6주, 10주)라는 수술 후 주사 요법은 다음과 같이 개발되었습니다: 1) 수술 손상 기간에 가까워지면 가장 큰 항증식 및 항염증 효과를 제공하고, 2) 일반적인 치료를 통해 지속적인 효과를 유지합니다. 수술 후 4~8주의 PVR 형성 기간, 3) 누적된 메토트렉세이트 노출로 인한 각막 독성을 최소화합니다. 우리 그룹은 수술 중 주입과 수술 후 주사 투여 모두 임상적 효능이 있다는 설득력 있는 증거를 발표하고 제시했습니다. 최적의 효과를 위해 주입 접근법, 주사 접근법 또는 둘의 조합이 필요한지 여부는 아직 밝혀지지 않았습니다. 이것이 4개 그룹으로의 1:1:1:1 무작위화 전략의 기본 근거입니다.

자세한 연구 방문 설명

연구는 약 12개월에 걸쳐 11회 방문으로 구성됩니다. 이는 아래 첨부된 표에 요약되어 있습니다. 순서대로:

방문횟수 -1(Preop/검진) : 수술 1~14일 전 환자의 망막박리를 진단하고 복구를 위한 수술계획을 수립하는 방문입니다.

Snellen 시력 및 (선택 사항) ETDRS 시력을 획득합니다. IOP가 결정됩니다. 세극등 검사 및 확장 안저 검사가 수행되고 기록됩니다. 환자는 포함 및 제외 기준에 대해 선별검사를 받습니다. 임신 가능성이 있는 환자에게 적절한 임신 선별검사 및 피임 논의 망막박리의 고정된 기하학적 구조 및 관련 망막 병리를 기록합니다. PVR 위험 요인 기록 PVR 및/또는 ERM 존재 기록 각막 상피병증의 존재 기록 환자는 수술을 진행하기 위해 클리닉 기반 동의서에 서명하게 됩니다.

환자가 임상시험의 포함 기준을 충족하는 경우, 환자는 임상시험에 참여하도록 초대되며 검토할 수 있도록 연구 동의서를 제공받게 됩니다.

환자는 수술 전 작업 흐름과 수술을 위한 가능한 메토트렉세이트 준비 요구 사항을 돕기 위해 잠정적으로 4개의 연구 그룹 중 하나로 무작위 배정됩니다.

방문 번호 0(수술):

외래 수술 센터의 치료 동의서에 서명됩니다. 임신 가능성이 있는 환자에게 적절한 임신 선별 및 피임 논의 연구 동의서에 환자가 서명합니다. 환자는 4개의 연구 그룹 중 하나로 무작위 배정됩니다. 망막 박리 복구를 위한 유리체 절제술이 수행됩니다. 망막 박리의 제한된 기하학적 구조 및 관련 망막 병리가 기록됩니다. PVR 및/또는 ERM 존재 기록 각막 상피병증 존재 기록

1차 방문(탑승 후 1일차):

Snellen 시력을 획득하고 IOP를 결정합니다. 세극등 검사와 확장 안저 검사를 수행하고 기록합니다. 각막 상피병증의 존재 기록 기타 안구 메토트렉세이트 부작용 기록

방문 2차(술 후 1주차) ± 3일:

Snellen 시력을 획득하고 IOP를 결정합니다. 세극등 검사와 확장 안저 검사를 수행하고 기록합니다. PVR 및/또는 ERM의 존재 기록 각막 상피병증의 존재 기록 기타 안구 메토트렉세이트 부작용 기록 임신 가능성이 있는 환자에게 적절한 임신 선별 및 피임 논의 마스크를 쓰지 않은 연구자에 의한 환자 연구 그룹 무작위 배정에 따른 가짜 또는 실제 메토트렉세이트 주사

방문 횟수 3(술 후 3주차) ± 3일:

Snellen 시력을 획득하고 IOP를 결정합니다. 세극등 검사와 확장 안저 검사를 수행하고 기록합니다. PVR 및/또는 ERM의 존재 기록 각막 상피병증의 존재 기록 기타 안구 메토트렉세이트 부작용 기록 임신 가능성이 있는 환자에게 적절한 임신 선별 및 피임 논의 마스크를 쓰지 않은 연구자에 의한 환자 연구 그룹 무작위 배정에 따른 가짜 또는 실제 메토트렉세이트 주사

방문 횟수 4(수술 후 6주차) ± 7일:

Snellen 시력을 획득하고 IOP를 결정합니다. 세극등 검사와 확장 안저 검사를 수행하고 기록합니다. PVR 및/또는 ERM의 존재 기록 각막 상피병증의 존재 기록 기타 안구 메토트렉세이트 부작용 기록 임신 가능성이 있는 환자에게 적절한 임신 선별 및 피임 논의 마스크를 쓰지 않은 연구자에 의한 환자 연구 그룹 무작위 배정에 따른 가짜 또는 실제 메토트렉세이트 주사

방문 횟수 5(술 후 10주차) ± 7일:

Snellen 시력을 획득하고 IOP를 결정합니다. 세극등 검사와 확장 안저 검사를 수행하고 기록합니다. PVR 및/또는 ERM의 존재 기록 각막 상피병증의 존재 기록 기타 안구 메토트렉세이트 부작용 기록 임신 가능성이 있는 환자에게 적절한 임신 선별 및 피임 논의 마스크를 쓰지 않은 연구자에 의한 환자 연구 그룹 무작위 배정에 따른 가짜 또는 실제 메토트렉세이트 주사

방문 횟수 6(술 후 4개월) ± 14일:

Snellen 시력을 획득하고 IOP를 결정합니다. 세극등 검사와 확장 안저 검사를 수행하고 기록합니다. PVR 및/또는 ERM 존재 기록 각막 상피병증 존재 기록 기타 안구 메토트렉세이트 부작용 기록

방문 횟수 7(술 후 6개월) ± 28일:

Snellen 시력을 획득하고 IOP를 결정합니다. 세극등 검사와 확장 안저 검사를 수행하고 기록합니다. PVR 및/또는 ERM 존재 기록 각막 상피병증 존재 기록 기타 안구 메토트렉세이트 부작용 기록

방문 횟수 8(술 후 9개월) ± 28일:

Snellen 시력을 획득하고 IOP를 결정합니다. 세극등 검사와 확장 안저 검사를 수행하고 기록합니다. PVR 및/또는 ERM 존재 기록 각막 상피병증 존재 기록 기타 안구 메토트렉세이트 부작용 기록

방문 횟수 9(수술 후 12개월) ± 28일:

Snellen 시력을 획득합니다. ETDRS 시력을 획득합니다. IOP가 결정됩니다. 세극등 검사 및 안저 확장 검사를 수행하고 기록합니다. PVR 및/또는 ERM 존재 기록 각막 상피병증 존재 기록 기타 안구 메토트렉세이트 부작용 기록

6. 통계 분석 모든 데이터는 안전한 Microsoft Excel 문서에 표로 작성됩니다. 모든 정보는 보안 HIPPA 준수 네트워크에 있는 비밀번호로 보호된 Cincinnati Eye Institute 컴퓨터에 저장됩니다. 연구 조사자만이 이 보안 스프레드시트에 비밀번호로 접근할 수 있습니다. 통계적 유의성을 결정하기 위해 각 변수에 대해 분산 분석(ANOVA) 테이블이 생성됩니다(p < 0.05).

통계적 검정력 계산에 따르면 각 그룹에서 N명의 215명의 환자는 PVR 비율이 10%에서 5%로 감소하는 것을 감지할 수 있고, N명의 50명의 환자는 PVR 비율이 10%에서 1%로 감소하는 것을 감지할 수 있습니다. % 따라서 이 연구는 현재 환자 수를 고려할 때 약 1년 안에 완전히 모집되어야 합니다.