Studie mit Deferipron allein oder in Kombination mit Desferrioxamin bei transfusionsabhängigen Patienten mit Eisenüberladung

Patienten mit refraktärer Anämie, die regelmäßige Bluttransfusionen benötigen, akkumulieren Eisen in einer Menge von etwa 0,5 mg/kg/Tag, was zu einer schweren Organtoxizität führen kann, z. zu Herz, Leber und endokrinen Organen. Der menschliche Körper hat keinen aktiven Mechanismus zur Ausscheidung von überschüssigem Eisen. Daher entwickeln mehrfach transfundierte Patienten eine sekundäre Hämosiderose, wenn überschüssiges Eisen nicht durch einen Chelatbildner ausgeschieden wird. Symptome einer Eisenüberladung treten auf, wenn die Eisenspeicher des Körpers 10-20 g erreichen. Bei höheren Konzentrationen können schwere, sogar tödliche Komplikationen auftreten, insbesondere Herzinsuffizienz.

Desferrioxamin (DFO, Desferal) ist der etablierte und häufig verwendete Eisenchelatbildner, aber teuer und muss durch langsame subkutane oder intravenöse Infusion für 8–12 Stunden am Tag während 5–7 Tagen wöchentlich in einer Dosierung von 40–50 verabreicht werden mg/kg Körpergewicht/Tag. Dies führt häufig zu einem Compliance-Versagen des Patienten und damit zu einer ineffizienten Eisenchelation. Außerdem sind einige Patienten gegenüber Desferrioxamin überempfindlich und andere leiden an Toxizität, z. zu den Ohren oder Augen.

Deferipron (L1; CP20; 1,2-Dimethyl-3-hydroxypyrid-4-on) ist ein oral aktiver Eisenchelator, der seit 1987 in verschiedenen klinischen Studien untersucht wurde. Dosierungen von 75 - 100 mg/kg Körpergewicht/Tag von L1 wurden als wirksam erachtet, um ein stabiles Eisengleichgewicht (Eisenausscheidung im Urin von 0,5 mg/kg/Tag) aufrechtzuerhalten und den Serumferritinspiegel innerhalb eines Jahres um 6 % bis 25 % zu senken der Behandlung von Thalassämie-Patienten mit Eisenüberladung. Es liegen Langzeiterfahrungen mit Patienten vor, die bisher mehr als 10 Jahre ununterbrochen Deferipron erhalten haben. Die wichtigsten Nebenwirkungen, die während einer Deferipron-Therapie auftreten, sind Arthropathie, gastrointestinale Symptome, Kopfschmerzen und leichter Zinkmangel. Diese Nebenwirkungen klingen in der Regel nach Verringerung der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels ab. Abgesehen von schweren Gelenksymptomen bei wenigen Patienten konnten die meisten Probanden in verschiedenen klinischen Studien die L1-Therapie über einen langen Zeitraum fortsetzen. Die schwerste, aber seltenste Komplikation nach Verabreichung von Deferipron ist Agranulozytose oder Neutropenie.

Ein neues Behandlungsschema, das Deferipron mit Desferrioxamin kombiniert, wird derzeit in vielen Ländern untersucht. Vorläufige Daten haben gezeigt, dass die kombinierte Anwendung beider Arzneimittel hochwirksam ist und eine additive oder sogar synergistische Wirkung zeigt (signifikante Abnahme des Ferritin- und Lebereisengehalts im Serum, Erhöhung der Eisenausscheidung im Urin). Dieser Synergismus könnte durch die unterschiedliche Wirkungsweise der beiden Medikamente erklärt werden. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten, die mit Desferrioxamin oder Deferipron nicht ausreichend cheliert wurden, mit der Kombinationsbehandlung beider Medikamente eine negative Eisenbilanz erreichen konnten. Das kombinierte Regime wurde im Allgemeinen gut vertragen. Es wurde spekuliert, dass das individuelle Toxizitätsprofil beider Medikamente durch die gleichzeitige Gabe von L1 und DFO positiv beeinflusst werden kann. Die tägliche Behandlung mit L1-Tabletten in Kombination mit der mindestens zweimal wöchentlichen Verabreichung von parenteralem Desferrioxamin ist patientenfreundlicher und kann daher die Compliance des Patienten verbessern.

Primäres Ziel dieser Studie ist die systematische Untersuchung der Langzeitsicherheit (Toxizitätsbewertung nach CTCAE v3.0) von Deferipron entweder allein oder in Kombination mit Desferrioxamin. Darüber hinaus wird bei Patienten, die einer jährlichen SQUID-Analyse der Leber zustimmen, die jährliche Veränderung der Lebereisenkonzentration (LIC) über vier Jahre hinweg untersucht.