Studie med användning av deferipron ensamt eller i kombination med desferrioxamin hos järnöverbelastade transfusionsberoende patienter

Patienter med refraktär anemier som kräver regelbundna blodtransfusioner ackumulerar järn i en hastighet av cirka 0,5 mg/kg/dag, vilket kan leda till allvarlig organtoxicitet, t.ex. till hjärtat, levern och endokrina organ. Människokroppen har ingen aktiv mekanism för utsöndring av överskott av järn. Därför kommer flertransfunderade patienter att utveckla en sekundär hemosideros, om överskott av järn inte utsöndras av ett kelatbildande medel. Symtom på järnöverskott uppstår när kroppens järndepåer når 10-20 g. Vid högre nivåer kan allvarliga, till och med dödliga komplikationer, särskilt hjärtsvikt, utvecklas.

Desferrioxamin (DFO, Desferal) är det etablerade och vanligt förekommande järnkelaterande läkemedlet, men är dyrt och måste ges som långsam subkutan eller intravenös infusion i 8-12 timmar om dagen under 5-7 dagar i veckan i en dos av 40-50. mg/kg kroppsvikt/dag. Detta leder ofta till bristande följsamhet hos patienten och därför till ineffektiv järnkelering. Vidare är vissa patienter överkänsliga mot desferrioxamin och andra lider av toxicitet, t.ex. till öronen eller ögonen.

Deferipron (L1; CP20; 1,2-dimetyl-3-hydroxipyrid-4-on) är en oralt aktiv järnkelator som har undersökts i olika kliniska prövningar sedan 1987. Doser på 75 - 100 mg/kg kroppsvikt/dag av L1 har ansetts vara effektiva för att upprätthålla en stabil järnbalans (utsöndring av järn i urinen på 0,5 mg/kg/dag) och för att minska serumferritinnivåerna mellan 6% och 25% inom ett år behandling hos järnöverbelastade talassemiska patienter. Det finns långvarig erfarenhet av patienter som har fått deferipron kontinuerligt i mer än 10 år hittills. De huvudsakliga biverkningarna som uppstår under en deferipronbehandling är artropati, gastrointestinala symtom, huvudvärk och mild zinkbrist. Dessa biverkningar vänds vanligtvis om dosen minskas eller behandlingen avbryts. Förutom svåra ledsymtom hos ett fåtal patienter, har de flesta försökspersoner i olika kliniska prövningar kunnat fortsätta med L1-behandling under lång tid. Den allvarligaste men sällsynta komplikationen efter administrering av deferipron är agranulocytos eller neutropeni.

En ny behandlingsregim som kombinerar deferipron med desferrioxamin undersöks för närvarande i många länder. Preliminära data har visat att den kombinerade användningen av båda läkemedlen är mycket aktiv och visar en additiv eller till och med synergistisk effekt (signifikant minskning av serumferritin och leverjärninnehåll, ökad järnutsöndring i urinen). Denna synergism kan förklaras av de två läkemedlens olika verkningssätt. Det kunde påvisas att patienter som inte var tillräckligt kelaterade med desferrioxamin eller deferipron kunde uppnå en negativ järnbalans med kombinationsbehandling av båda läkemedlen. Den kombinerade kuren tolererades i allmänhet väl. Det har spekulerats i att den individuella toxicitetsprofilen för båda läkemedlen kan påverkas positivt av samtidig administrering av L1 och DFO. Den dagliga behandlingen med L1-tabletter i kombination med minst två gånger i veckan administrering av parenteral desferrioxamin är mer patientvänlig och kan därför förbättra patientens följsamhet.

Det primära syftet med denna studie är att systematiskt undersöka den långsiktiga säkerheten (toxicitetsbedömning enligt CTCAE v3.0) för deferipron antingen givet ensamt eller i kombination med desferrioxamin. Vidare, hos patienter som går med på att utföra årlig SQUID-analys av levern, kommer den årliga förändringen av leverjärnkoncentrationen (LIC) att undersökas under fyra år.