Studie AR-12 (2-amino-N-[4-[5-(2-fenantrenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]fenyl]-acetamid) u dospělých pacientů s pokročilou nebo recidivující pevnou látkou Nádory nebo lymfomy

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas musí být získán a zdokumentován v souladu se správnou klinickou praxí (GCP) Mezinárodní konference o harmonizaci (ICH), místními regulačními požadavky a povolením používat soukromé zdravotní informace v souladu se zákonem o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění ( HIPAA) před screeningovými postupy specifickými pro studii.
2. Do této zkoušky jsou způsobilí muži i ženy a příslušníci všech ras a etnických skupin.
3. Pacienti musí být starší 18 let.
4. Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý nebo recidivující solidní nádor nebo lymfom, pro které neexistují nebo již nejsou účinná standardní kurativní nebo paliativní opatření. Vhodné jsou pacienti, kteří mají recidivující onemocnění po předchozí operaci, radiační terapii a/nebo chemoterapii. Počet předchozích terapií není nijak omezen. Od dokončení předchozí terapie, včetně velkého chirurgického zákroku, musí uplynout alespoň 4 týdny a pacienti se musí zotavit ze všech souvisejících toxicit ne vyššího než 1. stupně v době screeningu. Pacienti s rakovinou prostaty musí vysadit antiandrogeny (např. bicalutamid, nilutamid) po dobu nejméně 6 týdnů; chemická kastrace s analogy LHRH může pokračovat.
5. Pacienti musí mít měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění nebo onemocnění, které jinak splňuje kritéria pro léčbu a může být sledováno přijatelným biomarkerem (např. PSA nebo CA-125) dokumentovaným do 28 dnů od zahájení léčby AR-12. Pleurální výpotek, ascites, kostní metastázy a laboratorní parametry nejsou přijatelné jako jediný důkaz onemocnění.

6. Pacienti musí mít do 7 dnů od registrace zdokumentované přijatelné funkce orgánů a kostní dřeně, definované takto:

   • Leukocyty >3000/mcl
   • Absolutní počet neutrofilů >1 500/mcL
   • Krevní destičky ≥150 000/mcl
   • Glykémie nalačno V rámci normálních ústavních limitů
   • Celkový bilirubin V rámci normálních ústavních limitů
   • AST/ALT <2,5 X institucionální ULN; <5 X ULN v přítomnosti jaterních metastáz
   • Kreatinin V rámci normálních ústavních limitů, OR
   • Clearance kreatininu >60 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
7. Pacienti musí mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1.
8. Pacienti musí mít adekvátní plicní funkce (ne více než nález stupně 2 podle CTCAE verze 3) a saturaci kyslíkem ≥93 % na vzduchu v místnosti, měřeno během 14 dnů před zahájením léčby AR-12.
9. Všichni pacienti, kteří jsou sexuálně aktivní, musí používat lékařsky přijatelnou, podle posouzení zkoušejícího, a vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie a pokračovat po dobu 30 dnů po poslední dávce AR-12. Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako jakákoli metoda, která vede k nízké míře selhání, včetně implantátů, injekčních přípravků, některých nitroděložních tělísek, sexuální abstinence a chirurgické sterilizace (např. vasektomie, podvázání vejcovodů, hysterektomie). Ženy ve fertilním věku musí mít negativní sérový těhotenský test zdokumentovaný do 7 dnů před dnem 0. Kromě toho pacienti mužské studie také nesmí darovat sperma od 1. dne studie do 90 dnů po ukončení léčby.
10. Pacienti musí mít očekávanou délku života delší než 12 týdnů.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti nesměli podstoupit chemoterapii, radioterapii, imunoterapii nebo hodnocená činidla během 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie. Pacienti, kteří podstoupili předchozí chemoterapii, se musí zotavit ze všech nežádoucích účinků/toxicity (kromě alopecie) v důsledku předchozích látek na ne vyšší než stupeň 1.
2. Pacienti s anamnézou inzulin-dependentního diabetu nebo non-inzulin-dependentního diabetu vyžadující antidiabetickou medikaci.
3. Pacienti vyžadující léčbu antikoagulancii.
4. Pacienti vyžadující chronické kortikosteroidy (dávkový ekvivalent ≥20 mg prednisolonu).
5. Pacienti vyžadující chronickou léčbu Celebrex® (celecoxib).
6. Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení (např. celekoxib).
7. Pacienti, kteří nejsou schopni nebo ochotni polykat tobolky AR-12 denně nebo kteří mají jakýkoli souběžný zdravotní stav, který může ovlivnit absorpci léku, včetně anamnézy naznačující intermitentní obstrukci střev související s nádorem a částečnou resekci tenkého střeva.
8. Pacienti se známými nebo symptomatickými metastázami v mozku (včetně leptomeningeálního onemocnění). Pacienti s asymptomatickými, léčenými metastázami v mozku jsou povoleni. Pacienti s primárními mozkovými nádory budou povoleni v expanzní kohortě MTD; radioterapie však musí být dokončena ≥90 dní před screeningem.

9. Pacienti s jakýmkoli jiným předchozím maligním onemocněním nejsou povoleni kromě následujících:

   • Adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže
   • In situ rakovina děložního čípku
   • Adekvátně léčená rakovina stadia I nebo II, ve které je pacient v současné době v úplné remisi, nebo jiná rakovina, u které je pacient bez onemocnění po dobu 2 let
10. Pacienti mohli mít předchozí paliativní radiační terapii; radiace však nesměla být na více než 15 % míst produkujících dřeň.
11. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky AR-12 není znám. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko AE u kojených dětí v důsledku léčby matky AR-12, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena AR-12.
12. Pacienti se známým virem lidské imunodeficience (HIV) nejsou způsobilí pro tuto studii.
13. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
14. Pacienti s QTc > 470 ms na screeningovém EKG nebo klinicky relevantní abnormalitou EKG, jak určil zkoušející nebo jím pověřený pracovník.
15. Pacienti s blokádou levého raménka.