Studie k hodnocení bezpečnosti a účinnosti Davunetide pro léčbu progresivní supranukleární obrny

Kritéria pro zařazení:

• Pravděpodobné nebo možné PSP definované jako:

  • alespoň 12měsíční anamnéza posturální nestability nebo pádů během prvních 3 let, kdy jsou příznaky přítomny; a
  • při screeningu snížená rychlost sakády směrem dolů definovaná jako pozorovatelný pohyb oka (odchylka od „hlavní sekvence“ lineárního vztahu mezi amplitudou sakády a rychlostí sakády) nebo supranukleární oftalmoplegie definovaná jako 50% snížení pohledu nahoru nebo 30% snížení pohledu dolů; a
  • věk při nástupu příznaků 40 až 85 let podle anamnézy; a
  • akineticko-rigidní syndrom s výraznou axiální rigiditou.
• Ve věku 41 až 85 let v době screeningu.
• Posouzeno zkoušejícím, aby bylo možné vyhovět neuropsychologickému hodnocení na začátku a v průběhu studie.
• Na všechny studijní návštěvy musí doprovázet spolehlivý pečovatel. Ošetřovatel musí číst, rozumět a mluvit plynně místním jazykem, aby zajistil porozumění formuláři informovaného souhlasu a hodnocení subjektu na základě informátorů. Ošetřovatel musí mít také častý kontakt se subjektem (alespoň 3 hodiny týdně v jeden čas nebo v různých časech) a musí být ochoten monitorovat dodržování studijního léku a zdravotní stav subjektu a souběžné léky v průběhu studie.
• Modifikované Hachinski skóre ≤ 3 (příloha 7). Tento modifikovaný Hachinski nebude zahrnovat fokální neurologické příznaky, symptomy nebo otázky pseudobulbárního afektu, vzhledem k tomu, že v PSP jsou všechny 3 důležité.
• Skóre ≥ 15 na mini-mentálním vyšetření (MMSE) při screeningu (návštěva 1).
• Písemný informovaný souhlas poskytnutý subjektem (nebo zákonem jmenovaným zástupcem, podle potřeby) a pečovatelem (pokud se nejedná o zákonem jmenovaného zástupce), kteří oba mluví plynně místním jazykem.
• Subjekt v době screeningu pobývá mimo kvalifikované ošetřovatelské zařízení nebo zařízení pro péči o demence a přijetí do takového zařízení se neplánuje. Pobyt v zařízení pro asistované bydlení je povolen.
• Pokud subjekt dostává levodopu/karbidopu, levodopu/benserazid, agonistu dopaminu, inhibitor katechol-o-methyltransferázy (COMT) nebo jinou léčbu Parkinsonovy choroby, s výjimkou Azilectu (rasagilinu), dávka musí být stabilní alespoň 60 dní před screeningovou návštěvou (návštěva 1) a musí zůstat stabilní po dobu trvání studie. Žádná taková medikace nemůže být během studie zahájena. Subjekty, které dostávají rasagilin nebo CoQ10, musí být na stabilní dávce po dobu alespoň 90 dnů před screeningovou návštěvou.
• Schopný tolerovat MRI sken během screeningu buď bez sedace nebo s nízkou dávkou lorazepamu.
• Schopnost chůze samostatně nebo s pomocí, definovaná jako schopnost udělat alespoň 5 kroků s chodítkem (hlídání je povoleno za předpokladu, že nedojde ke kontaktu) nebo schopnost udělat alespoň 5 kroků s pomocí jiné osoby, která může mít pouze kontakt. s jednou horní končetinou.
• Přítomnost příznaků po dobu kratší než 5 let nebo přítomnost příznaků déle než 5 let s výchozím skóre PSPRS ≥ 40.
• Stabilní na všech ostatních chronických lécích po dobu nejméně 30 dnů před screeningovou návštěvou (návštěva 1).

Kritéria vyloučení:

• Nedostatečná plynulost místního jazyka pro dokončení neuropsychologického a funkčního hodnocení.
• Diagnóza amyotrofické laterální sklerózy nebo jiného onemocnění motorických neuronů.

• Kterákoli z následujících možností:

  • Náhlý nástup příznaků definovaných v zařazovacích kritériích 1 spojených s iktálními příhodami,
  • Poranění hlavy související s nástupem symptomů definovaných v zařazovacím kritériu 1,
  • Těžká amnézie během 6 měsíců od příznaků definovaných v zařazovacím kritériu 1,
  • Cerebelární ataxie,
  • choreoatetóza,
  • Časná, symptomatická autonomní dysfunkce; nebo
  • Třes v klidu.
• Přítomnost dalších významných neurologických nebo psychiatrických poruch včetně (ale bez omezení) Alzheimerovy choroby; demence s Lewyho tělísky; prionové onemocnění; Parkinsonova nemoc (která nebyla následně revidována na PSP); jakákoliv psychotická porucha; těžká bipolární nebo unipolární deprese; záchvatové poruchy; nádor nebo jiná léze zabírající prostor; nebo anamnéza cévní mozkové příhody nebo poranění hlavy se ztrátou vědomí po dobu alespoň 15 minut během posledních 20 let.

• Do 4 týdnů po screeningu nebo v průběhu studie souběžná léčba memantinem; inhibitory acetylcholinesterázy; antipsychotická činidla (jiná než kvetiapin) nebo stabilizátory nálady (např. valproát, lithium); nebo benzodiazepiny (s výjimkou níže uvedených).

  • Nízká dávka lorazepamu (ne více než 2 mg) může být použita pro sedaci před MRI skenováním u těch subjektů, které vyžadují sedaci. Neuropsychologické vyšetření se po podání lorazepamu nesmí provádět.
  • Jedinci, kteří užívají krátkodobě působící benzodiazepiny (povolen je pouze temazepam nebo zolpidem) na spánek, v tom mohou pokračovat, pokud byli na stabilní dávce po dobu 30 dnů před screeningem.
  • Klonazepam lze použít k léčbě dystonie nebo bolestivé rigidity spojené s PSP, pokud byla dávka stabilní po dobu 90 dnů před screeningem a neočekává se, že by se v průběhu studie změnila.
• Léčba lithiem, methylenovou modří, tramiprosátem, ketolátkami, latrepirdinem nebo jakýmkoliv předpokládaným agens modifikujícím onemocnění zaměřeným na tau do 90 dnů od screeningu.
• Anamnéza zneužívání alkoholu nebo návykových látek během 1 roku před screeningem a považována zkoušejícím za klinicky významnou.
• Jakákoli malignita (jiná než nemetastatická dermatologická onemocnění) během 5 let od screeningové návštěvy (1. návštěva) nebo aktuální klinicky významné hematologické, endokrinní, kardiovaskulární, ledvinové, jaterní, gastrointestinální nebo neurologické onemocnění. Pro nerakovinné stavy, pokud byl stav stabilní po dobu alespoň jednoho roku před screeningovou návštěvou a je zkoušejícím na místě posouzen tak, že nenarušuje účast subjektu ve studii, může být subjekt zařazen.
• Klinicky významné laboratorní abnormality při screeningu, včetně kreatininu ≥ 2,5 mg/dl, alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) ≥ 3násobku horní hranice normálního referenčního rozmezí, vitaminu B12 pod normálním laboratorním referenčním rozmezím nebo stimulace štítné žlázy hormonu TSH nad laboratorním normálním referenčním rozmezím.
• Naměřený systolický krevní tlak je > 190 nebo < 85 mm Hg. Naměřený diastolický krevní tlak je při screeningu > 105 nebo < 50 mm Hg.
• Abnormální křivka EKG při screeningu a hodnocená jako klinicky významná zkoušejícím na místě.
• Léčba jakýmikoli hodnocenými léky nebo zařízeními do 90 dnů od screeningu.
• Známá anamnéza hladiny progranulinu v séru nebo plazmě méně než jedna standardní odchylka pod normálním průměrem subjektu pro laboratoř provádějící test.
• Známá přítomnost známé mutace spojené s onemocněním v genech TDP-43, PGRN, CHMPB2 nebo VCP nebo jakýchkoli jiných genech způsobujících frontotemporální lobární degeneraci (FTLD), které nejsou spojeny se základní patologií tau (např. FTD asociovaná s chromozomem 9).
• Historie operace hlubokého mozkového stimulátoru (DBS) jiné než simulované operace pro klinickou studii DBS.
• Anamnéza časné, prominentní poruchy spánkového chování s rychlým pohybem očí (REM).
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící a ženy ve fertilním věku, které nepoužívají alespoň dvě různé formy lékařsky uznávaných a vysoce účinných metod antikoncepce, což má za následek nízkou míru selhání při důsledném a správném používání, jako jsou implantáty, injekční přípravky, kombinované perorální antikoncepce, některá IUD, sexuální abstinence nebo vazektomie partnera.
• Zaměstnanec nebo příbuzný zaměstnance sponzora, klinického pracoviště nebo smluvní výzkumné organizace účastnící se studie.
• Významná anatomická nazální abnormalita (např. odchylka septa bránící proudění vzduchu do alespoň jedné nosní dírky nebo perforace septa) nebo anamnéza operace nosní mušle.
• Anamnéza klinicky významného zdravotního stavu, který by narušoval schopnost subjektu dodržovat pokyny studie, vystavoval by subjekt zvýšenému riziku nebo by mohl zmást interpretaci výsledků studie.
• Kontraindikace vyšetření MRI z jakéhokoli důvodu (např. těžká klaustrofobie, feromagnetický kov v těle).
• Strukturální abnormalita na MRI, která vylučuje diagnózu PSP, jako je kortikální infarkt v oblasti mozku, který by mohl odpovídat za symptomy subjektu.
• U subjektů, které dostávaly léky proti Parkinsonově nemoci v době screeningu, podle názoru výzkumníka podstatné zhoršení motorických známek nebo symptomů ve srovnání s normální funkcí po vysazení antiparkinsonské léčby přes noc.
• Známá přecitlivělost na davunetid nebo kteroukoli složku přípravku.