Studie för att utvärdera säkerheten och effekten av Davunetide för behandling av progressiv supranukleär pares

Inklusionskriterier:

• Trolig eller möjlig PSP definierad som:

  • minst en 12-månaders historia av postural instabilitet eller fall under de första 3 åren som symtom är närvarande; och
  • vid screening, en minskad nedåtgående sackadhastighet definierad som observerbar ögonrörelse (avvikelse från "huvudsekvensens" linjära förhållande mellan saccadamplitud och saccadhastighet) eller supranukleär oftalmoplegi definierad som 50 % minskning av blick uppåt eller 30 % minskning av blick nedåt; och
  • ålder vid symptomdebut av 40 till 85 år enligt historia; och
  • ett akinetiskt-styvt syndrom med framträdande axiell stelhet.
• I åldern 41 till 85 år vid tidpunkten för screening.
• Bedöms av utredaren för att kunna följa neuropsykologisk utvärdering vid baslinjen och under hela studien.
• Måste ha pålitlig vårdgivare ledsagare med förbehåll för alla studiebesök. Vårdgivaren måste läsa, förstå och tala det lokala språket flytande för att säkerställa förståelsen av formuläret för informerat samtycke och informantbaserade bedömningar av ämnet. Vårdgivaren måste också ha frekvent kontakt med försökspersonen (minst 3 timmar per vecka vid ett tillfälle eller vid olika tidpunkter) och vara villig att övervaka studiens medicinefterlevnad och patientens hälsa och samtidiga mediciner under hela studien.
• Modifierad Hachinski-poäng ≤ 3 (bilaga 7). Den här modifierade Hachinski kommer inte att inkludera de fokala neurologiska tecknen, symtomen eller frågorna om pseudobulbar påverkan, med tanke på att alla tre är framträdande i PSP.
• Poäng ≥ 15 på mini-mental state examination (MMSE) vid screening (besök 1).
• Skriftligt informerat samtycke ges av subjekt (eller lagligt utsedd representant, beroende på vad som är lämpligt) och vårdgivare (om inte den lagligt utsedda företrädaren) som båda talar flytande lokala språk.
• Försökspersonen bor utanför en kvalificerad vårdinrättning eller demensinrättning vid tidpunkten för screening och intagning till en sådan anläggning är inte planerad. Det är tillåtet att bo i en hemtjänst.
• Om patienten får levodopa/karbidopa, levodopa/benserazid, en dopaminagonist, katekol-o-metyltransferas (COMT)-hämmare eller annan medicin mot Parkinsons, med undantag av Azilect (rasagilin), måste dosen ha varit stabil i minst 60 dagar före screeningbesöket (besök 1) och måste förbli stabilt under hela studien. Ingen sådan medicinering kan initieras under studien. Försökspersoner som får rasagilin eller CoQ10 måste ha en stabil dos i minst 90 dagar före screeningbesöket.
• Kan tolerera MR-undersökningen under screening utan sedering eller låg dos lorazepam.
• Kunna förflytta sig självständigt eller med assistans definierad som förmågan att ta minst 5 steg med en rollator (bevakning är tillåten förutsatt att det inte finns någon kontakt) eller förmågan att ta minst 5 steg med hjälp av en annan person som endast kan ha kontakt med ena övre extremiteten.
• Närvaro av symtom i mindre än 5 år eller närvaro av symtom i mer än 5 år med en PSPRS-baslinjepoäng ≥ 40.
• Stabil på alla andra kroniska mediciner i minst 30 dagar före screeningbesöket (besök 1).

Exklusions kriterier:

• Otillräckligt flytande i det lokala språket för att genomföra neuropsykologiska och funktionella bedömningar.
• En diagnos av amyotrofisk lateralskleros eller annan motorneuronsjukdom.

• Något av följande:

  • Plötsligt debut av symtom definierade i inklusionskriterier 1 associerade med ictal-händelser,
  • Huvudtrauma relaterat till debut av symtom som definieras i inklusionskriterier 1,
  • Allvarlig amnesi inom 6 månader efter symtomen som definieras i inklusionskriterier 1,
  • cerebellär ataxi,
  • Choreoatetos,
  • Tidig, symptomatisk autonom dysfunktion; eller
  • Tremor i vila.
• Förekomst av andra signifikanta neurologiska eller psykiatriska störningar inklusive (men inte begränsat till) Alzheimers sjukdom; demens med Lewy-kroppar; prionsjuka; Parkinsons sjukdom (som inte senare har reviderats till PSP); någon psykotisk störning; svår bipolär eller unipolär depression; anfallsåkomma; tumör eller annan utrymmesupptagande lesion; eller historia av stroke eller huvudskada med förlust av medvetande i minst 15 minuter under de senaste 20 åren.

• Inom 4 veckor efter screening eller under studiens gång, samtidig behandling med memantin; acetylkolinesterashämmare; antipsykotiska medel (andra än quetiapin) eller humörstabilisatorer (t.ex. valproat, litium); eller bensodiazepiner (förutom enligt nedan).

  • Lågdos lorazepam (högst 2 mg) kan användas för sedering före MRT-undersökningar för de personer som behöver sedering. Neuropsykologisk testning får inte utföras efter administrering av lorazepam.
  • Försökspersoner som tar kortverkande bensodiazepiner (endast temazepam eller zolpidem är tillåtna) för sömn kan fortsätta att göra det om de har haft en stabil dos i 30 dagar före screening.
  • Klonazepam kan användas för behandling av dystoni eller smärtsam stelhet i samband med PSP om dosen har varit stabil i 90 dagar före screening och inte förväntas förändras under studiens gång.
• Behandling med litium, metylenblått, tramiprosat, ketonkroppar, latrepirdin eller något förmodat sjukdomsmodifierande medel riktat mot tau inom 90 dagar efter screening.
• En historia av alkohol- eller drogmissbruk inom 1 år före screening och som bedöms vara kliniskt signifikant av platsundersökaren.
• Alla maligniteter (andra än icke-metastaserande dermatologiska tillstånd) inom 5 år efter screeningbesöket (besök 1) eller aktuella kliniskt signifikanta hematologiska, endokrina, kardiovaskulära, njur-, lever-, gastrointestinala eller neurologiska sjukdomar. För icke-cancertillstånden, om tillståndet har varit stabilt i minst ett år före screeningbesöket och bedöms av platsundersökaren inte störa försökspersonens deltagande i studien, kan försökspersonen inkluderas.
• Kliniskt signifikanta laboratorieavvikelser vid screening, inklusive kreatinin ≥ 2,5 mg/dL, alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) ≥ 3 gånger den övre gränsen för det normala referensintervallet, vitamin B12 under laboratoriets normala referensintervall eller sköldkörtelstimulerande hormon TSH över laboratoriets normala referensintervall.
• Det systoliska blodtrycksmätningen är > 190 eller < 85 mm Hg. Det diastoliska blodtrycksmätningen är > 105 eller < 50 mm Hg vid screening.
• Onormal EKG-spårning vid screening och bedömd vara kliniskt signifikant av platsundersökaren.
• Behandling med prövningsläkemedel eller apparat inom 90 dagar efter screening.
• Känd historia av serum- eller plasmaprogranulinnivåer mindre än en standardavvikelse under normalvärdet för försökspersonen för laboratoriet som utför analysen.
• Känd närvaro av känd sjukdomsassocierad mutation i TDP-43-, PGRN-, CHMPB2- eller VCP-gener eller någon annan frontotemporal lobar degeneration (FTLD) orsakande gener som inte är associerade med underliggande tau-patologi (t.ex. kromosom 9-associerad FTD).
• Historik om djup hjärnstimulatoroperation (DBS) annan än skenkirurgi för DBS klinisk prövning.
• Historik om tidig, framträdande snabb ögonrörelser (REM) sömnbeteendestörning.
• Kvinnor som är gravida eller ammande och kvinnor i fertil ålder som inte använder minst två olika former av medicinskt erkända och mycket effektiva preventivmedel, vilket resulterar i en låg misslyckandefrekvens när de används konsekvent och korrekt såsom implantat, injicerbara injektioner, kombinerade orala preventivmedel, vissa spiraler, sexuell avhållsamhet eller vasektomerad partner.
• En anställd eller släkting till en anställd hos sponsorn, en klinisk webbplats eller kontraktsforskningsorganisation som deltar i studien.
• Betydande anatomisk nasal abnormitet (t.ex. septalavvikelse som hindrar luftflödet till minst en näsborre eller septalperforation) eller historia av nasal turbinatoperation.
• Historik om ett kliniskt signifikant medicinskt tillstånd som skulle störa försökspersonens förmåga att följa studieinstruktioner, skulle utsätta försökspersonen för ökad risk eller kan förvirra tolkningen av studieresultaten.
• Kontraindikation för MRT-undersökning av någon anledning (t.ex. svår klaustrofobi, ferromagnetisk metall i kroppen).
• Strukturell abnormitet på MRT som utesluter diagnos av PSP, såsom kortikal infarkt i hjärnregionen som kan förklara patientens symtom.
• Hos försökspersoner som får medicin mot Parkinsons sjukdom vid tidpunkten för screening, enligt utredarens uppfattning avsevärd försämring av motoriska tecken eller symtom jämfört med normal funktion efter utsättning över natten av anti-Parkinson-läkemedlet.
• Känd överkänslighet mot davunetide eller någon ingrediens i formuleringen.