Tanulmány a Davunetid biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére a progresszív szupranukleáris bénulás kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Valószínű vagy lehetséges PSP meghatározása:

  • legalább 12 hónapos tartási instabilitás vagy elesés a tünetek fennállásának első 3 évében; és
  • szűréskor csökkent lefelé irányuló saccade sebesség, amelyet megfigyelhető szemmozgásként határoznak meg (eltérés a saccade amplitúdója és a saccade sebessége közötti "főszekvencia" lineáris összefüggéstől), vagy szupranukleáris ophthalmoplegia, amelyet a felfelé irányuló tekintet 50%-os vagy a lefelé irányuló tekintet 30%-os csökkenéseként határoztak meg; és
  • életkor a tünetek megjelenésekor 40-85 év az anamnézis szerint; és
  • akinetikus-merev szindróma kiemelkedő axiális merevséggel.
• 41 és 85 év közöttiek a szűrés időpontjában.
• A vizsgáló úgy ítélte meg, hogy képes megfelelni a neuropszichológiai értékelésnek az alapvonalon és a vizsgálat során.
• Megbízható gondozóval kell rendelkeznie minden tanulmányi látogatásra. A gondozónak folyékonyan kell olvasnia, értenie és beszélnie a helyi nyelvet, hogy biztosítsa a tájékozott beleegyező nyilatkozat megértését és az alany informátoron alapuló értékelését. A gondozónak emellett gyakori kapcsolatban kell lennie az alanyal (legalább heti 3 órában egyszerre vagy különböző időpontokban), és késznek kell lennie arra, hogy figyelemmel kísérje a vizsgálati gyógyszerekkel való megfelelést, valamint az alany egészségi állapotát és a kísérő gyógyszereket a vizsgálat során.
• Módosított Hachinski pontszám ≤ 3 (7. melléklet). Ez a módosított Hachinski nem fogja tartalmazni a gócos neurológiai jeleket, tüneteket vagy a pszeudobulbáris hatással kapcsolatos kérdéseket, tekintettel arra, hogy mind a 3 kiemelkedő a PSP-ben.
• Pontszám ≥ 15 a mini mentális állapotvizsgálaton (MMSE) a szűréskor (1. látogatás).
• Az alany (vagy adott esetben a törvényes képviselő) és a gondozó (ha nem a törvényesen kijelölt képviselő) által adott írásos beleegyezés, akik folyékonyan beszélik a helyi nyelvet.
• Az alany a szűrés időpontjában szakképzett ápolási intézményen vagy demenciával foglalkozó intézményen kívül tartózkodik, és ilyen intézménybe történő felvételét nem tervezik. Segített lakóhellyel rendelkező intézményben való tartózkodás megengedett.
• Ha az alany levodopát/karbidopát, levodopát/benszerazidot, dopamin agonistát, katekol-o-metiltranszferáz (COMT) gátlót vagy más Parkinson-gyógyszert kap, az Azilect (razagilin) ​​kivételével, az adagnak legalább stabilnak kell lennie. 60 nappal a szűrési látogatás (1. látogatás) előtt, és stabilnak kell maradnia a vizsgálat időtartama alatt. A vizsgálat során ilyen gyógyszeres kezelés nem indítható. A razagilint vagy CoQ10-et kapó alanyoknak a szűrővizsgálat előtt legalább 90 napig stabil dózisban kell lenniük.
• Képes elviselni az MRI-vizsgálatot a szűrés során, vagy szedáció nélkül, vagy alacsony dózisú lorazepammal.
• Képes önállóan vagy segítséggel lépkedni, mint legalább 5 lépés megtételének képessége sétálóval (érintkezés hiányában őrzés megengedett), vagy legalább 5 lépés megtétele egy másik személy segítségével, aki csak érintkezhet egyik felső végével.
• A tünetek 5 évnél rövidebb fennállása vagy a tünetek több mint 5 éve fennállása, ha a PSPRS kiindulási pontszáma ≥ 40.
• Stabil minden egyéb krónikus gyógyszerrel a szűrővizsgálat előtt legalább 30 napig (1. látogatás).

Kizárási kritériumok:

• Nem elég folyékonyan beszéli a helyi nyelvet a neuropszichológiai és funkcionális felmérések elvégzéséhez.
• Amiotróf laterális szklerózis vagy más motoros neuron betegség diagnózisa.

• Az alábbiak bármelyike:

  • Az 1. felvételi kritériumban meghatározott tünetek hirtelen fellépése az iktális eseményekhez kapcsolódóan,
  • Az 1. felvételi kritériumban meghatározott tünetek megjelenésével kapcsolatos fejsérülés,
  • Súlyos amnézia az 1. kritériumban meghatározott tünetek megjelenésétől számított 6 hónapon belül,
  • kisagyi ataxia,
  • koreoatetózis,
  • Korai, tünetekkel járó autonóm diszfunkció; vagy
  • Remegés nyugalmi állapotban.
• Egyéb jelentős neurológiai vagy pszichiátriai rendellenességek jelenléte, beleértve (de nem kizárólagosan) az Alzheimer-kórt; demencia Lewy-testekkel; prionbetegség; Parkinson-kór (amelyet később nem módosítottak PSP-re); bármilyen pszichotikus rendellenesség; súlyos bipoláris vagy unipoláris depresszió; rohamzavar; daganat vagy más helyet foglaló elváltozás; vagy legalább 15 perces eszméletvesztéssel járó agyvérzés vagy fejsérülés az elmúlt 20 évben.

• A szűrést követő 4 héten belül vagy a vizsgálat során egyidejű memantin kezelés; acetilkolin-észteráz inhibitorok; antipszichotikus szerek (a kvetiapin kivételével) vagy hangulatstabilizátorok (például valproát, lítium); vagy benzodiazepinek (az alábbiak kivételével).

  • Alacsony dózisú lorazepam (legfeljebb 2 mg) alkalmazható szedációra az MRI-vizsgálat előtt azoknál az alanyoknál, akiknek szedációra van szükségük. A lorazepám beadása után neuropszichológiai vizsgálat nem végezhető el.
  • Azok az alanyok, akik rövid hatású benzodiazepineket szednek (csak temazepam vagy zolpidem megengedett) alvás közben, továbbra is szedhetik ezt, ha a szűrés előtt 30 napig stabil adagot kaptak.
  • A klonazepam alkalmazható a PSP-vel összefüggő dystonia vagy fájdalmas merevség kezelésére, ha a dózis a szűrés előtt 90 napig stabil volt, és várhatóan nem változik a vizsgálat során.
• Kezelés lítiummal, metilénkékkel, tramiprozáttal, ketontestekkel, latrepirdinnel vagy bármely feltételezett betegségmódosító szerrel, amely tau-ra irányul a szűrést követő 90 napon belül.
• A szűrést megelőző 1 éven belüli alkohol- vagy kábítószer-visszaélés anamnézisében, amelyet a helyszíni kutató klinikailag jelentősnek ítél.
• Bármilyen rosszindulatú daganat (a nem metasztatikus bőrgyógyászati ​​állapotok kivételével) a szűrővizsgálatot követő 5 éven belül (1. vizit) vagy aktuális klinikailag jelentős hematológiai, endokrin, szív- és érrendszeri, vese-, máj-, gyomor-bélrendszeri vagy neurológiai betegség. A nem rákos állapotok esetében, ha az állapot a szűrővizsgálat előtt legalább egy évig stabil volt, és a helyszíni vizsgáló úgy ítéli meg, hogy nem akadályozza az alany vizsgálatban való részvételét, az alany bevonható.
• Klinikailag jelentős laboratóriumi eltérések a szűréskor, beleértve a kreatinin ≥ 2,5 mg/dl, alanin aminotranszferáz (ALT) vagy aszpartát aminotranszferáz (AST) ≥ a normál referencia tartomány felső határának háromszorosa, B12-vitamin a laboratóriumi normál referencia tartomány alatt, vagy pajzsmirigy-stimuláló hormon TSH a laboratóriumi normál referencia tartomány felett.
• A szisztolés vérnyomás > 190 vagy < 85 Hgmm. A diasztolés vérnyomás > 105 vagy < 50 Hgmm a szűréskor.
• Rendellenes EKG-nyomkövetés a szűréskor, és a helyszíni vizsgáló klinikailag jelentősnek ítélte.
• Kezelés bármely vizsgálati gyógyszerrel vagy eszközzel a szűrést követő 90 napon belül.
• A szérum- vagy plazmaprogranulinszint ismert anamnézisében, amely kevesebb, mint egy standard eltéréssel a vizsgálatot végző laboratóriumban a normál alany átlaga alatt.
• Ismert betegséggel összefüggő mutáció ismert jelenléte a TDP-43, PGRN, CHMPB2 vagy VCP génekben, vagy bármely más frontotemporális lebeny degenerációt (FTLD) okozó génben, amely nem kapcsolódik a mögöttes tau-patológiához (például a 9. kromoszómához kapcsolódó FTD).
• Mélyagy-stimulátoros (DBS) műtétek története, a DBS klinikai vizsgálatára szolgáló színlelt műtétek kivételével.
• Korai, kiemelkedő gyors szemmozgás (REM) alvási viselkedészavar története.
• Terhes vagy szoptató nők, valamint fogamzóképes korú nők, akik nem alkalmaznak legalább két különböző, orvosilag elismert és rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert, ami következetes és helyes használat esetén alacsony sikertelenséget eredményez, mint például implantátumok, injekciók, kombinált orális. fogamzásgátlók, egyes IUD-k, szexuális absztinencia vagy vazectomiás partner.
• A szponzor, a klinikai telephely vagy a szerződéses kutatási szervezet vizsgálatban részt vevő alkalmazottja vagy hozzátartozója.
• Jelentős anatómiai orr-rendellenesség (pl. a septum deviációja, amely akadályozza a légáramlást legalább egy orrlyukban vagy a sövényperforációban) vagy orrsövény-műtét a kórtörténetben.
• Klinikailag jelentős egészségügyi állapot kórtörténetében, amely megzavarná az alany képességét a vizsgálati utasítások betartására, fokozott kockázatnak tenné ki az alanyt, vagy megzavarná a vizsgálati eredmények értelmezését.
• Bármilyen okból ellenjavallt MRI-vizsgálat (pl. súlyos klausztrofóbia, ferromágneses fém a szervezetben).
• Strukturális rendellenesség az MRI-n, amely kizárja a PSP diagnosztizálását, például az agyi régióban előforduló kérgi infarktus, amely az alany tüneteit okozhatja.
• A szűrés idején Parkinson-kór elleni gyógyszeres kezelésben részesülő alanyoknál a vizsgáló véleménye szerint a motoros jelek vagy tünetek jelentős romlása a normál működéshez képest a Parkinson-kór elleni gyógyszer egy éjszakai megvonását követően.
• Ismert túlérzékenység a davunetiddel vagy a készítmény bármely összetevőjével szemben.