Estudio para evaluar la seguridad y eficacia de la davunetida para el tratamiento de la parálisis supranuclear progresiva

Criterios de inclusión:

• Probable o posible PSP definida como:

  • al menos un historial de 12 meses de inestabilidad postural o caídas durante los primeros 3 años que los síntomas están presentes; y
  • en la selección, una disminución de la velocidad sacádica descendente definida como un movimiento ocular observable (desviación de la relación lineal de "secuencia principal" entre la amplitud sacádica y la velocidad sacádica) u oftalmoplejía supranuclear definida como una reducción del 50 % en la mirada hacia arriba o una reducción del 30 % en la mirada hacia abajo; y
  • edad al inicio de los síntomas de 40 a 85 años por antecedentes; y
  • un síndrome acinético-rígido con rigidez axial prominente.
• Edad de 41 a 85 años en el momento de la selección.
• Considerado por el investigador como capaz de cumplir con la evaluación neuropsicológica al inicio y durante todo el estudio.
• Debe tener un cuidador confiable que lo acompañe sujeto a todas las visitas del estudio. El cuidador debe leer, comprender y hablar el idioma local con fluidez para garantizar la comprensión del formulario de consentimiento informado y las evaluaciones del sujeto basadas en informantes. El cuidador también debe tener contacto frecuente con el sujeto (al menos 3 horas por semana en un momento o en diferentes momentos) y estar dispuesto a controlar el cumplimiento de la medicación del estudio y la salud del sujeto y los medicamentos concomitantes durante todo el estudio.
• Puntaje de Hachinski modificado ≤ 3 (Apéndice 7). Este Hachinski modificado no incluirá los signos neurológicos focales, los síntomas o las preguntas sobre el afecto pseudobulbar, dada la importancia de los 3 en la PSP.
• Puntuación ≥ 15 en el miniexamen del estado mental (MMSE) en la selección (Visita 1).
• Consentimiento informado por escrito proporcionado por el sujeto (o el representante legalmente designado, según corresponda) y el cuidador (si no es el representante legalmente designado) que hablan con fluidez el idioma local.
• El sujeto reside fuera de un centro de enfermería especializada o un centro de atención de la demencia en el momento de la selección, y no está prevista la admisión en dicho centro. Se permite la residencia en un centro de vida asistida.
• Si el sujeto está recibiendo levodopa/carbidopa, levodopa/benserazida, un agonista de la dopamina, un inhibidor de la catecol-o-metiltransferasa (COMT) u otro medicamento para el Parkinson, con la excepción de Azilect (rasagilina), la dosis debe haber sido estable durante al menos 60 días antes de la visita de selección (Visita 1) y debe permanecer estable durante la duración del estudio. No se puede iniciar tal medicación durante el estudio. Los sujetos que reciben rasagilina o CoQ10 deben tener una dosis estable durante al menos 90 días antes de la visita de selección.
• Capaz de tolerar la resonancia magnética durante la selección sin sedación o con dosis bajas de lorazepam.
• Capaz de deambular de forma independiente o con asistencia definida como la capacidad de dar al menos 5 pasos con un andador (se permite la protección siempre que no haya contacto) o la capacidad de dar al menos 5 pasos con la ayuda de otra persona que solo puede tener contacto con una extremidad superior.
• Presencia de síntomas durante menos de 5 años o presencia de síntomas durante más de 5 años con una puntuación inicial de PSPRS ≥ 40.
• Estable con todos los demás medicamentos crónicos durante al menos 30 días antes de la visita de selección (Visita 1).

Criterio de exclusión:

• Fluidez insuficiente en el idioma local para completar las evaluaciones neuropsicológicas y funcionales.
• Un diagnóstico de esclerosis lateral amiotrófica u otra enfermedad de la neurona motora.

• Cualquiera de los siguientes:

  • Inicio abrupto de los síntomas definidos en el criterio de inclusión 1 asociado con eventos ictales,
  • Traumatismo craneoencefálico relacionado con la aparición de los síntomas definidos en los criterios de inclusión 1,
  • Amnesia severa dentro de los 6 meses de los síntomas definidos en los criterios de inclusión 1,
  • Ataxia cerebelosa,
  • coreoatetosis,
  • Disfunción autonómica sintomática temprana; o
  • Temblor en reposo.
• Presencia de otros trastornos neurológicos o psiquiátricos significativos que incluyen (pero no se limitan a) la enfermedad de Alzheimer; demencia con cuerpos de Lewy; enfermedad priónica; enfermedad de Parkinson (que no se ha revisado posteriormente a PSP); cualquier trastorno psicótico; depresión bipolar o unipolar grave; trastorno convulsivo; tumor u otra lesión ocupante de espacio; o antecedentes de accidente cerebrovascular o lesión en la cabeza con pérdida del conocimiento durante al menos 15 minutos en los últimos 20 años.

• Dentro de las 4 semanas previas a la selección o durante el curso del estudio, tratamiento concurrente con memantina; inhibidores de la acetilcolinesterasa; agentes antipsicóticos (aparte de la quetiapina) o estabilizadores del estado de ánimo (p. ej., valproato, litio); o benzodiazepinas (excepto como se indica a continuación).

  • Se pueden usar dosis bajas de lorazepam (no más de 2 mg) para la sedación antes de las exploraciones de resonancia magnética para aquellos sujetos que requieren sedación. Es posible que no se realicen pruebas neuropsicológicas después de la administración de lorazepam.
  • Los sujetos que toman benzodiazepinas de acción corta (solo se permiten temazepam o zolpidem) para dormir pueden continuar haciéndolo si han estado con una dosis estable durante 30 días antes de la selección.
  • El clonazepam se puede usar para el tratamiento de la distonía o la rigidez dolorosa asociada con la PSP si la dosis ha sido estable durante 90 días antes de la selección y no se espera que cambie durante el curso del estudio.
• Tratamiento con litio, azul de metileno, tramiprosato, cuerpos cetónicos, latrepirdina o cualquier agente modificador de la enfermedad putativo dirigido a tau dentro de los 90 días posteriores a la selección.
• Un historial de abuso de alcohol o sustancias dentro de 1 año antes de la selección y considerado clínicamente significativo por el investigador del sitio.
• Cualquier malignidad (aparte de las afecciones dermatológicas no metastásicas) dentro de los 5 años posteriores a la visita de selección (Visita 1) o enfermedad hematológica, endocrina, cardiovascular, renal, hepática, gastrointestinal o neurológica clínicamente significativa actual. Para las condiciones no cancerosas, si la condición ha sido estable durante al menos un año antes de la visita de selección y el investigador del centro considera que no interfiere con la participación del sujeto en el estudio, el sujeto puede ser incluido.
• Anormalidades de laboratorio clínicamente significativas en la selección, incluyendo creatinina ≥ 2.5 mg/dL, alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ≥ 3 veces el límite superior del rango de referencia normal, vitamina B12 por debajo del rango de referencia normal de laboratorio o estimulación de la tiroides hormona TSH por encima del rango de referencia normal de laboratorio.
• La medición de la presión arterial sistólica es > 190 o < 85 mm Hg. La medición de la presión arterial diastólica es > 105 o < 50 mm Hg en la selección.
• Trazado de ECG anormal en la selección y considerado clínicamente significativo por el investigador del sitio.
• Tratamiento con cualquier fármaco o dispositivo en investigación dentro de los 90 días posteriores a la selección.
• Antecedentes conocidos de niveles de progranulina sérica o plasmática inferiores a una desviación estándar por debajo de la media normal del sujeto para el laboratorio que realiza el ensayo.
• Presencia conocida de mutación conocida asociada a la enfermedad en los genes TDP-43, PGRN, CHMPB2 o VCP o cualquier otro gen causante de la degeneración lobular frontotemporal (FTLD) no asociado con la patología subyacente de tau (p. ej., FTD asociado al cromosoma 9).
• Antecedentes de cirugía con estimulador cerebral profundo (DBS) distinta de la cirugía simulada para el ensayo clínico de DBS.
• Antecedentes de trastorno de conducta del sueño de movimientos rápidos de los ojos (REM) temprano y prominente.
• Mujeres embarazadas o lactantes y mujeres en edad fértil que no usan al menos dos formas diferentes de métodos anticonceptivos médicamente reconocidos y altamente efectivos, lo que resulta en una baja tasa de fracaso cuando se usan de manera constante y correcta, como implantes, inyectables, orales combinados. anticonceptivos, algunos DIU, abstinencia sexual o pareja vasectomizada.
• Un empleado o familiar de un empleado del Patrocinador, un centro clínico o una Organización de investigación por contrato que participe en el estudio.
• Anomalía nasal anatómica significativa (p. ej., desviación del tabique que obstruye el flujo de aire a al menos una fosa nasal o perforación del tabique) o antecedentes de cirugía de cornetes nasales.
• Antecedentes de una afección médica clínicamente significativa que podría interferir con la capacidad del sujeto para cumplir con las instrucciones del estudio, lo pondría en mayor riesgo o podría confundir la interpretación de los resultados del estudio.
• Contraindicación para el examen de resonancia magnética por cualquier motivo (por ejemplo, claustrofobia severa, metal ferromagnético en el cuerpo).
• Anomalía estructural en la resonancia magnética que impide el diagnóstico de PSP, como un infarto cortical en la región del cerebro que podría explicar los síntomas del sujeto.
• En sujetos que reciben medicación contra la enfermedad de Parkinson en el momento de la selección, en opinión del investigador, empeoramiento sustancial de los signos o síntomas motores en comparación con el funcionamiento normal después de la suspensión nocturna de la medicación antiparkinsoniana.
• Hipersensibilidad conocida a la davunetida o a cualquier componente de la formulación.