Studio per valutare la sicurezza e l'efficacia di Davunetide per il trattamento della paralisi sopranucleare progressiva

Criterio di inclusione:

• Probabile o possibile PSP definito come:

  • almeno 12 mesi di storia di instabilità posturale o cadute durante i primi 3 anni in cui i sintomi sono presenti; E
  • allo screening, una ridotta velocità della saccade verso il basso definita come movimento oculare osservabile (deviazione dalla relazione lineare della "sequenza principale" tra l'ampiezza della saccade e la velocità della saccade) o, oftalmoplegia sopranucleare definita come riduzione del 50% dello sguardo verso l'alto o del 30% dello sguardo verso il basso; E
  • età all'insorgenza dei sintomi da 40 a 85 anni in base all'anamnesi; E
  • una sindrome acinetico-rigida con rigidità assiale prominente.
• Età compresa tra 41 e 85 anni al momento dello screening.
• Giudicato dallo sperimentatore in grado di rispettare la valutazione neuropsicologica al basale e durante lo studio.
• Deve avere un caregiver affidabile che accompagni soggetto a tutte le visite di studio. Il caregiver deve leggere, comprendere e parlare fluentemente la lingua locale per garantire la comprensione del modulo di consenso informato e delle valutazioni del soggetto basate su informatori. Il caregiver deve inoltre avere frequenti contatti con il soggetto (almeno 3 ore alla settimana alla volta o in momenti diversi) ed essere disposto a monitorare la compliance ai farmaci dello studio e la salute del soggetto e i farmaci concomitanti durante lo studio.
• Punteggio Hachinski modificato ≤ 3 (Appendice 7). Questo Hachinski modificato non includerà i segni neurologici focali, i sintomi o le domande sull'affetto pseudobulbare, data l'importanza di tutti e 3 nella PSP.
• Punteggio ≥ 15 al Mini-Mental State Examination (MMSE) allo screening (Visita 1).
• Consenso informato scritto fornito dal soggetto (o dal rappresentante legalmente nominato, a seconda dei casi) e dal caregiver (se non dal rappresentante legalmente nominato) che parlano fluentemente la lingua locale.
• Il soggetto risiede al di fuori di una struttura infermieristica qualificata o di una struttura per la cura della demenza al momento dello screening e il ricovero in tale struttura non è pianificato. È consentita la residenza in una struttura di residenza assistita.
• Se il soggetto sta assumendo levodopa/carbidopa, levodopa/benserazide, un agonista della dopamina, un inibitore della catecol-o-metiltransferasi (COMT) o altri farmaci per il Parkinson, ad eccezione di Azilect (rasagilina), la dose deve essere rimasta stabile per almeno 60 giorni prima della visita di screening (Visita 1) e deve rimanere stabile per tutta la durata dello studio. Nessun farmaco di questo tipo può essere avviato durante lo studio. I soggetti che ricevono rasagilina o CoQ10 devono assumere una dose stabile per almeno 90 giorni prima della visita di screening.
• In grado di tollerare la risonanza magnetica durante lo screening senza sedazione o con lorazepam a basso dosaggio.
• In grado di deambulare in modo indipendente o con assistenza definita come la capacità di fare almeno 5 passi con un deambulatore (la sorveglianza è consentita a condizione che non ci sia contatto) o la capacità di fare almeno 5 passi con l'assistenza di un'altra persona che può solo avere contatto con un'estremità superiore.
• Presenza di sintomi da meno di 5 anni o presenza di sintomi da più di 5 anni con un punteggio basale PSPRS ≥ 40.
• Stabile su tutti gli altri farmaci cronici per almeno 30 giorni prima della visita di screening (Visita 1).

Criteri di esclusione:

• Insufficiente padronanza della lingua locale per completare le valutazioni neuropsicologiche e funzionali.
• Una diagnosi di sclerosi laterale amiotrofica o altra malattia del motoneurone.

• Uno dei seguenti:

  • Insorgenza improvvisa dei sintomi definiti nei criteri di inclusione 1 associati a eventi ictali,
  • Trauma cranico correlato all'insorgenza dei sintomi definiti nei criteri di inclusione 1,
  • Amnesia grave entro 6 mesi dai sintomi definiti nei criteri di inclusione 1,
  • atassia cerebellare,
  • Coreoatetosi,
  • Disfunzione autonomica precoce e sintomatica; O
  • Tremore a riposo.
• Presenza di altri disturbi neurologici o psichiatrici significativi tra cui (ma non limitato a) il morbo di Alzheimer; demenza con corpi di Lewy; malattia da prioni; Morbo di Parkinson (che non è stato successivamente rivisto in PSP); qualsiasi disturbo psicotico; grave depressione bipolare o unipolare; disturbo convulsivo; tumore o altra lesione occupante spazio; o storia di ictus o trauma cranico con perdita di coscienza per almeno 15 minuti negli ultimi 20 anni.

• Entro 4 settimane dallo screening o durante il corso dello studio, trattamento concomitante con memantina; inibitori dell'acetilcolinesterasi; agenti antipsicotici (diversi dalla quetiapina) o stabilizzatori dell'umore (ad es. valproato, litio); o benzodiazepine (tranne quanto di seguito).

  • Lorazepam a basso dosaggio (non più di 2 mg) può essere utilizzato per la sedazione prima delle scansioni MRI per quei soggetti che richiedono sedazione. I test neuropsicologici non possono essere eseguiti dopo la somministrazione di lorazepam.
  • I soggetti che assumono benzodiazepine a breve durata d'azione (sono consentiti solo temazepam o zolpidem) per dormire possono continuare a farlo se hanno assunto una dose stabile per 30 giorni prima dello screening.
  • Il clonazepam può essere utilizzato per il trattamento della distonia o della rigidità dolorosa associata alla PSP se la dose è rimasta stabile per 90 giorni prima dello screening e non si prevede che cambi nel corso dello studio.
• Trattamento con litio, blu di metilene, tramiprosato, corpi chetonici, latrepirdina o qualsiasi presunto agente modificante la malattia diretto alla tau entro 90 giorni dallo screening.
• Una storia di abuso di alcol o sostanze entro 1 anno prima dello screening e ritenuta clinicamente significativa dallo sperimentatore del sito.
• Qualsiasi tumore maligno (diverso dalle condizioni dermatologiche non metastatiche) entro 5 anni dalla visita di screening (Visita 1) o malattia ematologica, endocrina, cardiovascolare, renale, epatica, gastrointestinale o neurologica clinicamente significativa in corso. Per le condizioni diverse dal cancro, se la condizione è rimasta stabile per almeno un anno prima della visita di screening ed è giudicata dallo sperimentatore del sito non interferire con la partecipazione del soggetto allo studio, il soggetto può essere incluso.
• Anomalie di laboratorio clinicamente significative allo screening, tra cui creatinina ≥ 2,5 mg/dL, alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≥ 3 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento normale, vitamina B12 al di sotto dell'intervallo di riferimento normale di laboratorio o stimolante della tiroide ormone TSH al di sopra del normale intervallo di riferimento di laboratorio.
• La misurazione della pressione arteriosa sistolica è > 190 o < 85 mm Hg. La misurazione della pressione arteriosa diastolica è > 105 o < 50 mm Hg allo screening.
• Tracciato ECG anormale allo screening e giudicato clinicamente significativo dal ricercatore del sito.
• Trattamento con qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale entro 90 giorni dallo screening.
• Anamnesi nota di livello di progranulina sierica o plasmatica inferiore a una deviazione standard al di sotto della media del soggetto normale per il laboratorio che esegue il test.
• Presenza nota di mutazione nota associata alla malattia nei geni TDP-43, PGRN, CHMPB2 o VCP o qualsiasi altro gene causativo della degenerazione lobare frontotemporale (FTLD) non associato alla patologia tau sottostante (ad esempio, FTD associata al cromosoma 9).
• Storia di intervento chirurgico con stimolatore cerebrale profondo (DBS) diverso dalla chirurgia fittizia per la sperimentazione clinica DBS.
• Storia di disturbo del comportamento del sonno REM (movimento oculare rapido) precoce e prominente.
• Donne in gravidanza o in allattamento e donne in età fertile che non utilizzano almeno due diverse forme di metodi di controllo delle nascite riconosciuti dal punto di vista medico e altamente efficaci, con conseguente basso tasso di fallimento se utilizzati in modo coerente e corretto come impianti, iniettabili, orali combinati contraccettivi, alcuni IUD, astinenza sessuale o partner vasectomizzato.
• Un dipendente o un parente di un dipendente dello Sponsor, di un centro clinico o di un'organizzazione di ricerca a contratto che partecipa allo studio.
• Anomalia anatomica nasale significativa (ad es. Deviazione del setto che ostruisce il flusso d'aria ad almeno una narice o perforazione del setto) o anamnesi di chirurgia del turbinato nasale.
• Storia di una condizione medica clinicamente significativa che interferirebbe con la capacità del soggetto di conformarsi alle istruzioni dello studio, esporrebbe il soggetto a un rischio maggiore o potrebbe confondere l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Controindicazione all'esame MRI per qualsiasi motivo (ad esempio, grave claustrofobia, metallo ferromagnetico nel corpo).
• Anomalia strutturale alla risonanza magnetica che preclude la diagnosi di PSP, come un infarto corticale nella regione del cervello che potrebbe spiegare i sintomi del soggetto.
• Nei soggetti che ricevevano farmaci anti-Parkinson al momento dello screening, secondo il parere dello sperimentatore sostanziale peggioramento dei segni o sintomi motori rispetto al normale funzionamento dopo la sospensione durante la notte del farmaco anti-Parkinson.
• Ipersensibilità nota a davunetide o a qualsiasi ingrediente della formulazione.