Estudo para avaliar a segurança e eficácia de Davunetide para o tratamento da paralisia supranuclear progressiva

Critério de inclusão:

• PSP provável ou possível definido como:

  • história de pelo menos 12 meses de instabilidade postural ou quedas durante os primeiros 3 anos em que os sintomas estão presentes; e
  • na triagem, uma diminuição da velocidade sacádica descendente definida como movimento ocular observável (desvio da relação linear "sequência principal" entre amplitude sacádica e velocidade sacádica) ou oftalmoplegia supranuclear definida como redução de 50% no olhar para cima ou redução de 30% no olhar para baixo; e
  • idade de início dos sintomas de 40 a 85 anos pela história; e
  • uma síndrome rígida acinética com rigidez axial proeminente.
• Idade de 41 a 85 anos no momento da triagem.
• Julgado pelo investigador como capaz de cumprir a avaliação neuropsicológica na linha de base e ao longo do estudo.
• Deve ter um cuidador confiável acompanhando o sujeito em todas as visitas do estudo. O cuidador deve ler, entender e falar o idioma local fluentemente para garantir a compreensão do formulário de consentimento informado e das avaliações do sujeito baseadas em informantes. O cuidador também deve ter contato frequente com o sujeito (pelo menos 3 horas por semana em um horário ou em horários diferentes) e estar disposto a monitorar a adesão à medicação do estudo e a saúde do sujeito e os medicamentos concomitantes ao longo do estudo.
• Pontuação de Hachinski modificada ≤ 3 (Apêndice 7). Este Hachinski modificado não incluirá os sinais neurológicos focais, sintomas ou questões de afeto pseudobulbar, dada a proeminência de todos os 3 em PSP.
• Pontuação ≥ 15 no miniexame do estado mental (MEEM) na triagem (consulta 1).
• Consentimento informado por escrito fornecido pelo sujeito (ou representante legalmente nomeado, conforme apropriado) e cuidador (se não for o representante legalmente nomeado) que são falantes fluentes do idioma local.
• O sujeito reside fora de uma instalação de enfermagem especializada ou instalação de tratamento de demência no momento da triagem, e a admissão em tal instalação não está planejada. Residência em uma instalação de vida assistida é permitida.
• Se o indivíduo estiver recebendo levodopa/carbidopa, levodopa/benserazida, um agonista de dopamina, inibidor de catecol-o-metiltransferase (COMT) ou outro medicamento para Parkinson, com exceção de Azilect (rasagilina), a dose deve ter sido estável por pelo menos 60 dias antes da visita de triagem (Visita 1) e deve permanecer estável durante o estudo. Nenhum desses medicamentos pode ser iniciado durante o estudo. Os indivíduos que recebem rasagilina ou CoQ10 devem estar em uma dose estável por pelo menos 90 dias antes da visita de triagem.
• Capaz de tolerar a ressonância magnética durante a triagem sem sedação ou com baixa dose de lorazepam.
• Capaz de deambular independentemente ou com ajuda definida como a capacidade de dar pelo menos 5 passos com um andador (guarda é permitida desde que não haja contato) ou a capacidade de dar pelo menos 5 passos com a ajuda de outra pessoa que só pode ter contato com uma extremidade superior.
• Presença de sintomas por menos de 5 anos ou presença de sintomas por mais de 5 anos com pontuação inicial de PSPRS ≥ 40.
• Estável com todos os outros medicamentos crônicos por pelo menos 30 dias antes da consulta de triagem (consulta 1).

Critério de exclusão:

• Fluência insuficiente no idioma local para completar as avaliações neuropsicológicas e funcionais.
• Um diagnóstico de Esclerose Lateral Amiotrófica ou outra doença do neurônio motor.

• Qualquer um dos seguintes:

  • Início abrupto dos sintomas definidos no critério de inclusão 1 associados a eventos ictais,
  • Traumatismo craniano relacionado ao início dos sintomas definidos nos critérios de inclusão 1,
  • Amnésia grave dentro de 6 meses dos sintomas definidos no critério de inclusão 1,
  • ataxia cerebelar,
  • coreoatetose,
  • Disfunção autonômica precoce e sintomática; ou
  • Tremor em repouso.
• Presença de outros distúrbios neurológicos ou psiquiátricos significativos, incluindo (mas não limitado a) doença de Alzheimer; demência com corpos de Lewy; doença priônica; doença de Parkinson (que não foi posteriormente revisada para PSP); qualquer distúrbio psicótico; depressão bipolar ou unipolar grave; distúrbio convulsivo; tumor ou outra lesão ocupando espaço; ou história de acidente vascular cerebral ou traumatismo craniano com perda de consciência por pelo menos 15 minutos nos últimos 20 anos.

• Dentro de 4 semanas após a triagem ou durante o estudo, tratamento concomitante com memantina; inibidores da acetilcolinesterase; agentes antipsicóticos (exceto quetiapina) ou estabilizadores de humor (por exemplo, valproato, lítio); ou benzodiazepínicos (exceto como abaixo).

  • Baixa dose de lorazepam (não superior a 2 mg) pode ser usada para sedação antes de exames de ressonância magnética para aqueles indivíduos que necessitam de sedação. Testes neuropsicológicos não podem ser realizados após a administração de lorazepam.
  • Indivíduos que tomam benzodiazepínicos de ação curta (somente temazepam ou zolpidem são permitidos) para dormir podem continuar a fazê-lo se estiverem em uma dose estável por 30 dias antes da triagem.
  • Clonazepam pode ser usado para tratamento de distonia ou rigidez dolorosa associada a PSP se a dose estiver estável por 90 dias antes da triagem e não houver expectativa de mudança durante o curso do estudo.
• Tratamento com lítio, azul de metileno, tramiprosato, corpos cetônicos, latrepirdina ou qualquer agente modificador da doença putativo direcionado à tau dentro de 90 dias após a triagem.
• Uma história de abuso de álcool ou substâncias dentro de 1 ano antes da triagem e considerada clinicamente significativa pelo investigador do centro.
• Qualquer malignidade (exceto condições dermatológicas não metastáticas) dentro de 5 anos da visita de triagem (Visita 1) ou doença hematológica, endócrina, cardiovascular, renal, hepática, gastrointestinal ou neurológica clinicamente significativa atual. Para as condições não cancerígenas, se a condição estiver estável por pelo menos um ano antes da visita de triagem e for considerada pelo investigador do centro como não interferindo na participação do sujeito no estudo, o sujeito pode ser incluído.
• Anormalidades laboratoriais clinicamente significativas na triagem, incluindo creatinina ≥ 2,5 mg/dL, alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) ≥ 3 vezes o limite superior do intervalo de referência normal, vitamina B12 abaixo do intervalo de referência normal do laboratório ou estimulante da tireoide hormônio TSH acima da faixa de referência da normalidade laboratorial.
• A medição da pressão arterial sistólica é > 190 ou < 85 mm Hg. A medição da pressão arterial diastólica é > 105 ou < 50 mm Hg na triagem.
• Traçado de ECG anormal na triagem e considerado clinicamente significativo pelo investigador do centro.
• Tratamento com qualquer medicamento ou dispositivo experimental dentro de 90 dias após a triagem.
• História conhecida de nível sérico ou plasmático de progranulina inferior a um desvio padrão abaixo da média normal do indivíduo para o laboratório que realiza o ensaio.
• Presença conhecida de mutação associada à doença conhecida nos genes TDP-43, PGRN, CHMPB2 ou VCP ou qualquer outro gene causador de degeneração lobar frontotemporal (FTLD) não associado à patologia tau subjacente (por exemplo, DFT associada ao cromossomo 9).
• Histórico de cirurgia com estimulador cerebral profundo (DBS) diferente de cirurgia simulada para ensaio clínico de DBS.
• História de distúrbio comportamental do sono de movimento rápido dos olhos (REM) precoce e proeminente.
• Mulheres grávidas ou lactantes e mulheres com potencial para engravidar que não estejam usando pelo menos duas formas diferentes de métodos de controle de natalidade altamente eficazes e medicamente reconhecidos, resultando em uma baixa taxa de falha quando usados ​​de forma consistente e correta, como implantes, injetáveis, oral combinado contraceptivos, alguns DIUs, abstinência sexual ou parceiro vasectomizado.
• Um funcionário ou parente de um funcionário do Patrocinador, um centro clínico ou Organização de Pesquisa Contratada que participa do estudo.
• Anormalidade nasal anatômica significativa (por exemplo, desvio septal obstruindo o fluxo de ar para pelo menos uma narina ou perfuração septal) ou história de cirurgia de concha nasal.
• História de uma condição médica clinicamente significativa que interferiria na capacidade do sujeito de cumprir as instruções do estudo, colocaria o sujeito em risco aumentado ou poderia confundir a interpretação dos resultados do estudo.
• Contra-indicação ao exame de ressonância magnética por qualquer motivo (por exemplo, claustrofobia grave, metal ferromagnético no corpo).
• Anormalidade estrutural na ressonância magnética que impede o diagnóstico de PSP, como infarto cortical na região do cérebro que pode ser responsável pelos sintomas do indivíduo.
• Em indivíduos recebendo medicação anti-Parkinson no momento da triagem, na opinião do investigador, piora substancial dos sinais ou sintomas motores em comparação com o funcionamento normal após a retirada noturna da medicação anti-Parkinson.
• Hipersensibilidade conhecida à davunetida ou a qualquer ingrediente da formulação.