Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Davunetide zur Behandlung der progressiven supranukleären Lähmung

Einschlusskriterien:

• Wahrscheinlicher oder möglicher PSP, definiert als:

  • eine mindestens 12-monatige Vorgeschichte von Haltungsinstabilität oder Stürzen während der ersten 3 Jahre, in denen Symptome vorhanden sind; Und
  • beim Screening eine verringerte abwärts gerichtete Sakkadengeschwindigkeit, definiert als beobachtbare Augenbewegung (Abweichung von der linearen Beziehung der „Hauptsequenz“ zwischen Sakkadenamplitude und Sakkadengeschwindigkeit) oder supranukleäre Ophthalmoplegie, definiert als 50 % Verringerung des nach oben gerichteten Blicks oder 30 % Verringerung des nach unten gerichteten Blicks; Und
  • Alter bei Symptombeginn von 40 bis 85 Jahren nach Vorgeschichte; Und
  • ein akinetisch-rigides Syndrom mit ausgeprägter axialer Rigidität.
• Alter 41 bis 85 Jahre zum Zeitpunkt des Screenings.
• Vom Prüfarzt beurteilt, um der neuropsychologischen Bewertung zu Studienbeginn und während der gesamten Studie zu entsprechen.
• Muss bei allen Studienbesuchen von einer zuverlässigen Pflegekraft begleitet werden. Die Pflegekraft muss die Landessprache lesen, verstehen und fließend sprechen, um sicherzustellen, dass das Einverständniserklärungsformular und die auf Informanten basierende Beurteilung des Patienten verstanden werden. Die Pflegekraft muss auch häufigen Kontakt mit dem Probanden haben (mindestens 3 Stunden pro Woche zu einem Zeitpunkt oder zu verschiedenen Zeiten) und bereit sein, die Einhaltung der Studienmedikation sowie die Gesundheit des Probanden und die begleitenden Medikamente während der gesamten Studie zu überwachen.
• Modifizierter Hachinski-Score ≤ 3 (Anhang 7). Dieser modifizierte Hachinski wird die Fragen zu fokalen neurologischen Anzeichen, Symptomen oder pseudobulbären Affekten nicht enthalten, da alle 3 bei PSP im Vordergrund stehen.
• Ergebnis ≥ 15 bei der Mini-Mental-State-Untersuchung (MMSE) beim Screening (Besuch 1).
• Schriftliche Einverständniserklärung des Subjekts (oder gegebenenfalls des gesetzlich bestellten Vertreters) und der Pflegekraft (falls nicht der gesetzlich bestellte Vertreter), die beide fließend die Landessprache sprechen.
• Das Subjekt lebt zum Zeitpunkt des Screenings außerhalb einer qualifizierten Pflegeeinrichtung oder einer Demenzpflegeeinrichtung, und die Aufnahme in eine solche Einrichtung ist nicht geplant. Der Aufenthalt in einer Einrichtung für betreutes Wohnen ist erlaubt.
• Wenn der Proband Levodopa/Carbidopa, Levodopa/Benserazid, einen Dopaminagonisten, Catechol-o-Methyltransferase (COMT)-Hemmer oder andere Parkinson-Medikamente mit Ausnahme von Azilect (Rasagilin) ​​erhält, muss die Dosis mindestens stabil gewesen sein 60 Tage vor dem Screening-Besuch (Besuch 1) und muss für die Dauer der Studie stabil bleiben. Während der Studie darf keine solche Medikation eingeleitet werden. Personen, die Rasagilin oder CoQ10 erhalten, müssen mindestens 90 Tage vor dem Screening-Besuch eine stabile Dosis erhalten.
• Kann den MRT-Scan während des Screenings entweder ohne Sedierung oder mit niedrig dosiertem Lorazepam tolerieren.
• In der Lage, selbstständig oder mit Hilfe zu gehen, definiert als die Fähigkeit, mindestens 5 Schritte mit einem Gehwagen zu gehen (Bewachung ist erlaubt, sofern kein Kontakt besteht) oder die Fähigkeit, mindestens 5 Schritte mit Hilfe einer anderen Person zu gehen, die nur Kontakt haben kann mit einer oberen Extremität.
• Vorhandensein von Symptomen seit weniger als 5 Jahren oder Vorhandensein von Symptomen seit mehr als 5 Jahren mit einem PSPRS-Baseline-Score ≥ 40.
• Stabil bei allen anderen chronischen Medikamenten für mindestens 30 Tage vor dem Screening-Besuch (Besuch 1).

Ausschlusskriterien:

• Unzureichende Beherrschung der Landessprache, um neuropsychologische und funktionelle Beurteilungen durchzuführen.
• Eine Diagnose von Amyotropher Lateralsklerose oder einer anderen Motoneuronerkrankung.

• Eines der folgenden:

  • Abruptes Auftreten der in Einschlusskriterium 1 definierten Symptome im Zusammenhang mit iktalen Ereignissen,
  • Kopftrauma im Zusammenhang mit dem Einsetzen der in Einschlusskriterium 1 definierten Symptome,
  • Schwere Amnesie innerhalb von 6 Monaten nach den in Einschlusskriterium 1 definierten Symptomen,
  • zerebelläre Ataxie,
  • Choreoathetose,
  • Frühe, symptomatische autonome Dysfunktion; oder
  • Zittern im Ruhezustand.
• Vorhandensein anderer signifikanter neurologischer oder psychiatrischer Störungen, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Alzheimer-Krankheit; Demenz mit Lewy-Körpern; Prionenkrankheit; Parkinson-Krankheit (die später nicht zu PSP geändert wurde); jede psychotische Störung; schwere bipolare oder unipolare Depression; Anfallsleiden; Tumor oder andere raumfordernde Läsion; oder Vorgeschichte von Schlaganfall oder Kopfverletzung mit Bewusstlosigkeit für mindestens 15 Minuten innerhalb der letzten 20 Jahre.

• Innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder im Verlauf der Studie gleichzeitige Behandlung mit Memantin; Acetylcholinesterase-Inhibitoren; Antipsychotika (außer Quetiapin) oder Stimmungsstabilisatoren (z. B. Valproat, Lithium); oder Benzodiazepine (außer wie unten).

  • Niedrig dosiertes Lorazepam (nicht mehr als 2 mg) kann zur Sedierung vor MRT-Untersuchungen bei Personen verwendet werden, die eine Sedierung benötigen. Neuropsychologische Tests dürfen nach der Verabreichung von Lorazepam nicht durchgeführt werden.
  • Personen, die kurz wirkende Benzodiazepine (nur Temazepam oder Zolpidem sind erlaubt) zum Schlafen einnehmen, können dies weiterhin tun, wenn sie vor dem Screening 30 Tage lang eine stabile Dosis erhalten haben.
  • Clonazepam kann zur Behandlung von Dystonie oder schmerzhafter Steifheit im Zusammenhang mit PSP verwendet werden, wenn die Dosis 90 Tage vor dem Screening stabil war und sich im Laufe der Studie voraussichtlich nicht ändern wird.
• Behandlung mit Lithium, Methylenblau, Tramiprosat, Ketonkörpern, Latrepirdin oder einem mutmaßlichen krankheitsmodifizierenden Wirkstoff, der auf Tau gerichtet ist, innerhalb von 90 Tagen nach dem Screening.
• Eine Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening und vom Prüfer des Standorts als klinisch signifikant erachtet.
• Jede Malignität (außer nicht metastasierten dermatologischen Erkrankungen) innerhalb von 5 Jahren nach dem Screening-Besuch (Besuch 1) oder aktuelle klinisch signifikante hämatologische, endokrine, kardiovaskuläre, renale, hepatische, gastrointestinale oder neurologische Erkrankung. Für die Nicht-Krebs-Zustände, wenn der Zustand vor dem Screening-Besuch mindestens ein Jahr lang stabil war und der Ermittler des Standorts beurteilt, dass er die Teilnahme des Probanden an der Studie nicht beeinträchtigt, kann der Proband aufgenommen werden.
• Klinisch signifikante Laboranomalien beim Screening, einschließlich Kreatinin ≥ 2,5 mg/dl, Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ≥ 3-mal die Obergrenze des normalen Referenzbereichs, Vitamin B12 unter dem normalen Labor-Referenzbereich oder Schilddrüsenstimulation Hormon TSH über dem normalen Referenzbereich des Labors.
• Der gemessene systolische Blutdruck beträgt > 190 oder < 85 mm Hg. Der gemessene diastolische Blutdruck beträgt beim Screening > 105 oder < 50 mm Hg.
• Anormale EKG-Aufzeichnung beim Screening und vom Prüfer des Standorts als klinisch signifikant beurteilt.
• Behandlung mit Prüfmedikamenten oder -geräten innerhalb von 90 Tagen nach dem Screening.
• Bekannte Vorgeschichte des Serum- oder Plasma-Progranulinspiegels von weniger als einer Standardabweichung unter dem normalen Mittelwert für das Labor, das den Assay durchführt.
• Bekanntes Vorhandensein einer bekannten krankheitsassoziierten Mutation in TDP-43-, PGRN-, CHMPB2- oder VCP-Genen oder anderen ursächlichen Genen der frontotemporalen Lobärdegeneration (FTLD), die nicht mit der zugrunde liegenden Tau-Pathologie assoziiert sind (z. B. Chromosom 9-assoziierte FTD).
• Vorgeschichte von Operationen mit einem tiefen Hirnstimulator (THS), mit Ausnahme von Scheinoperationen für klinische DBS-Studien.
• Anamnese einer frühen, prominenten REM-Schlafverhaltensstörung (Rapid Eye Movement).
• Schwangere oder stillende Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht mindestens zwei verschiedene Formen medizinisch anerkannter und hochwirksamer Verhütungsmethoden anwenden, was bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer niedrigen Misserfolgsrate führt, wie z. B. Implantate, Injektionen, kombinierte orale Verhütung Verhütungsmittel, einige Spiralen, sexuelle Abstinenz oder Vasektomie des Partners.
• Ein Mitarbeiter oder Verwandter eines Mitarbeiters des Sponsors, eines klinischen Standorts oder eines Auftragsforschungsinstituts, das an der Studie teilnimmt.
• Signifikante anatomische Nasenanomalie (z. B. Septumabweichung, die den Luftstrom zu mindestens einem Nasenloch oder Septumperforation behindert) oder Vorgeschichte einer Nasenmuscheloperation.
• Vorgeschichte eines klinisch signifikanten medizinischen Zustands, der die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, die Studienanweisungen einzuhalten, den Probanden einem erhöhten Risiko aussetzen oder die Interpretation der Studienergebnisse verfälschen könnte.
• Kontraindikation für eine MRT-Untersuchung aus irgendeinem Grund (z. B. schwere Klaustrophobie, ferromagnetisches Metall im Körper).
• Strukturelle Anomalie im MRT, die die Diagnose von PSP ausschließt, wie z. B. kortikaler Infarkt in der Gehirnregion, der für die Symptome des Patienten verantwortlich sein könnte.
• Bei Probanden, die zum Zeitpunkt des Screenings Medikamente gegen die Parkinson-Krankheit erhielten, kam es nach Meinung des Prüfarztes nach Absetzen des Anti-Parkinson-Medikaments über Nacht zu einer erheblichen Verschlechterung der motorischen Anzeichen oder Symptome im Vergleich zur normalen Funktionsfähigkeit.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Davunetid oder einem der Bestandteile der Formulierung.