Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Bezpečnost a snášenlivost více dávek PF-04950615 (RN316) u subjektů s hypercholesterolemií

8. srpna 2018 aktualizováno: Pfizer

Placebem kontrolovaná, randomizovaná studie fáze 1 k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky po vícenásobných intravenózních dávkách Pf-04950615 u zdravých dospělých jedinců s hypercholesterolemií

Primárním cílem této studie je vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost opakovaných dávek PF-04950615 (RN316) u dobrovolníků ve studii s hypercholesterolemií. PF-04950615 je zkoumané léčivo, které je v současné době studováno jako činidlo snižující hladinu lipidů.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

68

Fáze

  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • California
      • Culver City, California, Spojené státy, 90232
        • California Clinical Trials Medical Group
      • Glendale, California, Spojené státy, 91206
        • Glendale Adventist Medical Center
    • Florida
      • Miami, Florida, Spojené státy, 33126
        • SeaView Research, Inc.
      • Miami, Florida, Spojené státy, 33134
        • SeaView Research, Inc.
    • Hawaii
      • Honolulu, Hawaii, Spojené státy, 96813
        • Covance Clinical Research Unit, Inc.
    • Kansas
      • Overland Park, Kansas, Spojené státy, 66212
        • Vince and Associates Clinical Research
      • Overland Park, Kansas, Spojené státy, 66211
        • Vince and Associates Clinical Research
    • Minnesota
      • Saint Paul, Minnesota, Spojené státy, 55114
        • Prism Research
    • Texas
      • San Antonio, Texas, Spojené státy, 78209
        • Healthcare Discoveries, LLC dba ICON Development Solutions

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let až 80 let (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • LDL-C musí být vyšší nebo roven 130 mg/dl
  • BMI se musí pohybovat mezi 18,5 a 40 kg/m2
  • Japonští dobrovolníci musí mít 4 japonské prarodiče narozené v Japonsku

Kritéria vyloučení:

  • Kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární příhoda v anamnéze během posledního roku.
  • Špatně kontrolovaný diabetes mellitus 1. nebo 2. typu
  • Subjekty, které během posledních 3 měsíců screeningu podstoupily léčbu snižující hladinu lipidů.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Dvojnásobek

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: E
Biologický: PF-04950615 (RN316)
Infuze každý týden
Experimentální: B
Biologický: PF-04950615 (RN316)
Infuze každý týden
Experimentální: C
Biologický: PF-04950615 (RN316)
Infuze každý týden
Experimentální: D
Biologický: PF-04950615 (RN316)
Infuze každý týden
Komparátor placeba: A
Biologický: PF-04950615 (RN316)
Infuze každý týden

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Počet účastníků s omezováním dávky a netolerovatelnými nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou (AE)
Časové okno: Výchozí stav až do období sledování (78. den)
AE byla jakákoliv nežádoucí lékařská událost přisuzovaná studovanému léku u účastníka, který dostal studovaný lék. Dávku omezující a netolerovatelné nežádoucí účinky související s léčbou byly nežádoucí účinky vyplývající z předávkování lékem, vysazení léku, zneužívání léku, nesprávné užívání léku, lékové interakce, léková závislost, extravazace, expozice in utero, expozice během kojení.
Výchozí stav až do období sledování (78. den)
Počet účastníků s nežádoucími příhodami souvisejícími s léčbou (AE), závažnými nežádoucími příhodami (SAE) a nežádoucími příhodami souvisejícími s léčbou (AE)
Časové okno: Výchozí stav až do období sledování (78. den)
AE byla jakákoli neobvyklá lékařská událost u účastníka, který dostával studovaný lék, bez ohledu na možnost kauzální souvislosti. SAE byl AE vedoucí k některému z následujících výsledků nebo byl považován za významný z jakéhokoli jiného důvodu: smrt; počáteční nebo prodloužená hospitalizace na lůžku; život ohrožující zážitek (bezprostřední riziko úmrtí); trvalé nebo významné postižení/neschopnost; vrozená anomálie. AE související s léčbou byla jakákoliv nežádoucí lékařská událost připisovaná studovanému léku u účastníka, který dostal studovaný lék. Léčba-emergentní jsou události mezi první dávkou studovaného léčiva a až do 78. dne, které chyběly před léčbou nebo které se zhoršily vzhledem ke stavu před léčbou.
Výchozí stav až do období sledování (78. den)
Počet účastníků s nežádoucími účinky (AE) podle závažnosti
Časové okno: Výchozí stav až do období sledování (78. den)
AE byla jakákoliv neobvyklá lékařská událost u účastníka, který dostal studovaný lék. AE byla hodnocena podle obecných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody (CTCAE) verze 4.0 stupně závažnosti – Stupeň 1: mírné (asymptomatické nebo mírné symptomy; pouze klinická nebo diagnostická pozorování; intervence není indikována); Stupeň 2: střední (indikován minimální, lokální nebo neinvazivní zásah); Stupeň 3: těžký (lékařsky významný, ale bezprostředně život neohrožující; indikována hospitalizace nebo prodloužení hospitalizace; invalidita); Stupeň 4: Život ohrožující následky; indikována naléhavá intervence a Stupeň 5: Smrt související s AE.
Výchozí stav až do období sledování (78. den)
Počet účastníků s abnormalitami laboratorních testů
Časové okno: Výchozí stav až do období sledování (78. den)
Kritéria: Hemoglobin (Hgb), hematokrit, RBC: <0,8*spodní mez normálu (LLN),střední korpuskulární objem, střední korpuskulární koncentrace Hgb <0,9*LLN nebo>1,1*horní limit normálu (ULN), trombocyty<0,5*LLN nebo >1,75*ULN, WBC<0,6*LLN nebo >1,5*ULN, lymfocyt, neutrofil <0,8*LLN nebo >1,2*ULN, bazofil, eozinofil, monocyt > 1,2*ULN; bilirubin > 1,5*ULN, aspartátaminotransferáza, alaninaminotransferáza, alkalická fosfatáza, gama-glutamyltransferáza, laktátdehydrogenáza>3,0*ULN,celkem protein, album <0,8*LLN nebo > 1,2*ULN; močovinový dusík v krvi, kreatinin>1,3*ULN,moč kyselina>1,2*ULN;sodík<0,95*LLNor>1,05*ULN,draslík,chlorid,vápník,hydrogenuhličitan<0,9*LLN nebo > 1,1*ULN; glukóza<0,6*LLN nebo >1,5*ULN, specifická hmotnost moči<1,003 nebo > 1,030, moč pH < 4,5 nebo > 8, moč glukóza, ketony, bílkovina v moči, krev v moči/Hgb, urobilinogen, bilirubin, dusitany, leukocytární esteráza >=1; moč RBC,WBC>=20,buňky epitelu v moči>=6,granulované odlitky moči,hyalinní odlitky>1,bakterie v moči>20,parciální tromboplastinový čas,protrombin:>1,1*ULN.
Výchozí stav až do období sledování (78. den)
Počet účastníků s klinicky relevantními změnami vitálních funkcí
Časové okno: Výchozí stav až do období sledování (78. den)
Kritéria pro klinicky relevantní vitální funkce: systolický krevní tlak (SBP) vleže a vestoje: méně než (<) 90 milimetrů rtuti (mmHg); Diastolický krevní tlak (DBP): <50 mmHg. Maximální zvýšení od výchozí hodnoty (IFB) nebo snížení od výchozí hodnoty (DFB) vleže a ve stoje STK: větší nebo rovno (>=) 30 mmHg a maximální IFB nebo DFB vleže a vestoje DBP: >=20 mmHg. Pulsová frekvence vleže: <40 a vyšší než (>) 120 tepů za minutu (bpm); tepová frekvence ve stoje: <40 a >140 bpm.
Výchozí stav až do období sledování (78. den)
Počet účastníků s klinicky relevantními změnami parametrů elektrokardiogramu (EKG).
Časové okno: Výchozí stav až do období sledování (78. den)
Kritéria pro klinicky relevantní parametry EKG: PR interval: maximální IFB >=25 procent nebo 50 procent; QRS komplex: maximální IFB >=25 nebo 50 procent; Interval QTcF (Fridericia's Correction): maximální IFB >=30 milisekund (msec) až <60 msec a maximální IFB >=60 msec.
Výchozí stav až do období sledování (78. den)
Počet účastníků s protilátkami proti drogám (ADA)
Časové okno: Výchozí stav až do období sledování (78. den)
Počet účastníků s alespoň jednou pozitivní ADA byl shrnut pro každé léčebné rameno. Účastníci s pozitivním titrem protilátek > 4,32 miligramu/mililitr (mg/ml) byli považováni za ADA pozitivní.
Výchozí stav až do období sledování (78. den)

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Oblast pod křivkou od času nula do konce dávkovacího intervalu (AUCtau) PF-04950615
Časové okno: Den 1 a 22: před dávkou a 1, 6, 9, 24 a 72 hodin po dávce
AUCtau je plocha pod profilem koncentrace-čas od času nula do času tau (τ), dávkovací interval, kde tau = 168 hodin.
Den 1 a 22: před dávkou a 1, 6, 9, 24 a 72 hodin po dávce
Čas k dosažení maximální pozorované plazmatické koncentrace (Tmax) PF-04950615
Časové okno: Den 1 a 22: před dávkou a 1, 6, 9, 24 a 72 hodin po dávce
Tmax je čas, kdy došlo k maximální plazmatické koncentraci (Cmax).
Den 1 a 22: před dávkou a 1, 6, 9, 24 a 72 hodin po dávce
Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) PF-04950615
Časové okno: Den 1 a 22: před dávkou a 1, 6, 9, 24 a 72 hodin po dávce
Den 1 a 22: před dávkou a 1, 6, 9, 24 a 72 hodin po dávce
Poločas rozpadu plazmy (t1/2) PF-04950615
Časové okno: Den 1 a 22: před dávkou a 1, 6, 9, 24 a 72 hodin po dávce
t1/2 byl čas naměřený pro snížení plazmatické koncentrace PF-04950615 o polovinu. tl/2 byl vypočten jako Loge(2)/kel, kde kel byla rychlostní konstanta terminální fáze vypočítaná lineární regresí log-lineární křivky koncentrace-čas.
Den 1 a 22: před dávkou a 1, 6, 9, 24 a 72 hodin po dávce
Zjevná vůle (CL) PF-04950615
Časové okno: 22. den: před dávkou a 1, 6, 9, 24 a 72 hodin po dávce
CL byl vypočten jako dávka/AUCtau. AUCtau je plocha pod profilem koncentrace-čas od času nula do času tau, dávkovací interval, kde tau=168 hodin.
22. den: před dávkou a 1, 6, 9, 24 a 72 hodin po dávce
Objem distribuce v ustáleném stavu (Vss) PF-04950615
Časové okno: 22. den: před dávkou a 1, 6, 9, 24 a 72 hodin po dávce
Vss byla vypočtena jako CL*MRT. CL byla vypočtena jako dávka/AUCtau, kde AUCtau byla plocha pod profilem koncentrace-čas od času nula do času tau (τ), dávkovací interval, kde tau=168 hodin. MRT byla střední doba zdržení (předpovězená) extrapolovaná do nekonečna.
22. den: před dávkou a 1, 6, 9, 24 a 72 hodin po dávce
Poměr akumulace (Rac) PF-04950615
Časové okno: 22. den: před dávkou a 1, 6, 9, 24 a 72 hodin po dávce
Rac byl vypočten jako AUCtau dne 22 děleno AUCtau dne 1, kde AUCtau je plocha pod profilem koncentrace-čas od času nula do času tau (τ), dávkovací interval, kde tau = 168 hodin.
22. den: před dávkou a 1, 6, 9, 24 a 72 hodin po dávce
Změna od výchozí hodnoty v lipoproteinovém cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C) v den 8, 15, 22, 29 a 78
Časové okno: Výchozí stav, den 8, 15, 22, 29 a 78
Výchozí stav, den 8, 15, 22, 29 a 78
Procentuální změna od výchozí hodnoty v lipoproteinovém cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C) v den 8, 15, 22, 29 a 78
Časové okno: Den 8, 15, 22, 29 a 78
Den 8, 15, 22, 29 a 78
Počet účastníků, kteří dosáhli LDL-C méně než (<) 70 miligramů na decilitr (mg/dl)
Časové okno: Den 15, 22, 29 a 36
Den 15, 22, 29 a 36
Počet účastníků, kteří dosáhli LDL-C méně než (<) 100 miligramů na decilitr (mg/dl)
Časové okno: Den 15, 22, 29 a 36
Den 15, 22, 29 a 36
Počet účastníků s větším než nebo rovným (>=) 50 procentům (%) snížení LDL-C oproti výchozímu stavu
Časové okno: Výchozí stav, den 15, 22, 29 a 36
Výchozí stav, den 15, 22, 29 a 36
Změna lipidových parametrů od výchozí hodnoty: Apolipoprotein A1 (ApoA1) v den 8, 15, 22, 29 a 78
Časové okno: Výchozí stav, den 8, 15, 22, 29 a 78
Výchozí stav, den 8, 15, 22, 29 a 78
Změna od výchozí hodnoty v parametrech lipidů: Apolipoprotein B (ApoB) v den 8, 15, 22, 29 a 78
Časové okno: Výchozí stav, den 8, 15, 22, 29 a 78
Výchozí stav, den 8, 15, 22, 29 a 78
Změna lipidových parametrů od výchozí hodnoty: celkový cholesterol v den 8, 15, 22, 29 a 78
Časové okno: Výchozí stav, den 8, 15, 22, 29 a 78
Výchozí stav, den 8, 15, 22, 29 a 78
Změna lipidových parametrů od výchozí hodnoty: Lipoproteinový cholesterol s vysokou hustotou (HDL-C) v den 8, 15, 22, 29 a 78
Časové okno: Výchozí stav, den 8, 15, 22, 29 a 78
Výchozí stav, den 8, 15, 22, 29 a 78
Změna od výchozí hodnoty v lipidových parametrech: Lipoprotein cholesterol bez vysoké hustoty (bez HDL-C) v den 8, 15, 22, 29 a 78
Časové okno: Výchozí stav, den 8, 15, 22, 29 a 78
Výchozí stav, den 8, 15, 22, 29 a 78
Změna lipidových parametrů od výchozí hodnoty: Triglyceridy (TG) v den 8, 15, 22, 29 a 78
Časové okno: Výchozí stav, den 8, 15, 22, 29 a 78
Výchozí stav, den 8, 15, 22, 29 a 78
Procentuální změna od výchozí hodnoty v lipidových parametrech: Apolipoprotein A1 (ApoA1) v den 8, 15, 22, 29 a 78
Časové okno: Den 8, 15, 22, 29 a 78
Den 8, 15, 22, 29 a 78
Procentuální změna od výchozí hodnoty v lipidových parametrech: Apolipoprotein B (ApoB) v den 8, 15, 22, 29 a 78
Časové okno: Den 8, 15, 22, 29 a 78
Den 8, 15, 22, 29 a 78
Procentuální změna od výchozí hodnoty v lipidových parametrech: Celkový cholesterol v den 8, 15, 22, 29 a 78
Časové okno: Den 8, 15, 22, 29 a 78
Den 8, 15, 22, 29 a 78
Procentuální změna od výchozí hodnoty v lipidových parametrech: Lipoproteinový cholesterol s vysokou hustotou (HDL-C) v den 8, 15, 22, 29 a 78
Časové okno: Den 8, 15, 22, 29 a 78
Den 8, 15, 22, 29 a 78
Procentuální změna od výchozí hodnoty v lipidových parametrech: Lipoprotein cholesterol bez vysoké hustoty (bez HDL-C) v den 8, 15, 22, 29 a 78
Časové okno: Den 8, 15, 22, 29 a 78
Den 8, 15, 22, 29 a 78
Procentuální změna od výchozí hodnoty v lipidových parametrech: Triglyceridy (TG) v den 8, 15, 22, 29 a 78
Časové okno: Den 8, 15, 22, 29 a 78
Den 8, 15, 22, 29 a 78
Změna velikosti částic lipoproteinového cholesterolu (LDL-C) od výchozí hodnoty v den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Časové okno: Výchozí stav, den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Výchozí stav, den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Změna od výchozí hodnoty v hladinách malých částic lipoproteinového cholesterolu (LDL-C) s nízkou hustotou v den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Časové okno: Výchozí stav, den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Výchozí stav, den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Změna hladiny částic lipoproteinového cholesterolu (LDL-C) od výchozí hodnoty v den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Časové okno: Výchozí stav, den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Výchozí stav, den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Změna od výchozí hodnoty v hladinách velkých částic lipoproteinového cholesterolu (LDL-C) s nízkou hustotou v den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Časové okno: Výchozí stav, den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Výchozí stav, den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Změna hladin celkového lipoproteinového cholesterolu (LDL-C) od výchozí hodnoty v den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Časové okno: Výchozí stav, den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Výchozí stav, den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Hladiny proprotein konvertázy subtilisin/Kexin typu 9 (PCSK9) na začátku, 8., 15., 22., 36., 50., 64. a 78. den
Časové okno: Výchozí stav, den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Výchozí stav, den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Hladiny C-reaktivního proteinu v den 8, 15, 21, 36, 57 a 78
Časové okno: Den 8, 15, 21, 36, 57 a 78
Den 8, 15, 21, 36, 57 a 78
Hladiny malých částic lipoprotein-cholesterolu s vysokou hustotou (HDL-C) 8., 15., 22., 36., 50., 64. a 78. den
Časové okno: Den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Hladiny částic lipoprotein-cholesterolu se střední hustotou (HDL-C) 8., 15., 22., 36., 50., 64. a 78. den
Časové okno: Den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Hladiny velkých částic lipoprotein-cholesterolu s vysokou hustotou (HDL-C) 8., 15., 22., 36., 50., 64. a 78. den
Časové okno: Den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Celkové hladiny lipoprotein-cholesterolu s vysokou hustotou (HDL-C) 8., 15., 22., 36., 50., 64. a 78. den
Časové okno: Den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Hladiny malých částic lipoprotein-cholesterolu s velmi nízkou hustotou (VLDL-C) 8., 15., 22., 36., 50., 64. a 78. den
Časové okno: Den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Hladiny částic lipoprotein-cholesterolu se střední velmi nízkou hustotou (VLDL-C) 8., 15., 22., 36., 50., 64. a 78. den
Časové okno: Den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Velké hladiny lipoprotein-cholesterolu s velmi nízkou hustotou (VLDL-C) 8., 15., 22., 36., 50., 64. a 78. den
Časové okno: Den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Celkové hladiny lipoprotein-cholesterolu s velmi nízkou hustotou (VLDL-C) 8., 15., 22., 36., 50., 64. a 78. den
Časové okno: Den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Velikost částic lipoprotein-cholesterolu s vysokou hustotou (HDL-C) v den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Časové okno: Den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Velikost částic lipoprotein-cholesterolu s velmi nízkou hustotou (VLDL-C) v den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Časové okno: Den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78
Den 8, 15, 22, 36, 50, 64 a 78

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Pfizer

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Užitečné odkazy

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

1. února 2011

Primární dokončení (Aktuální)

1. října 2011

Dokončení studie (Aktuální)

1. října 2011

Termíny zápisu do studia

První předloženo

3. listopadu 2010

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

16. listopadu 2010

První zveřejněno (Odhad)

18. listopadu 2010

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

22. ledna 2019

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

8. srpna 2018

Naposledy ověřeno

1. srpna 2018

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • B1481009

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na PF-04950615 (RN316)

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Ghana

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit