Imunomodulační terapie a zlepšené vakcinační odpovědi inhibitorem Cox-2 u pacientů infikovaných HIV (OUSCOX2)

Současná studie byla založena na našich pozorováních, že zvýšené hladiny cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) přispívají k dysfunkci T buněk u pacientů infikovaných HIV. V T buňkách cAMP spouští inhibiční dráhu proteinkinázy A (PKA) - Csk - Lck, která inhibuje signalizační události proximálního receptoru T buněk (TCR). Tento mechanismus se může také podílet na inhibiční funkci regulačních T buněk.

Výzkumníci předpokládali, že zvýšené hladiny cAMP v T buňkách od jedinců infikovaných HIV jsou výsledkem zvýšené produkce prostaglandinu E2 (PGE2) po aktivací indukované expresi cyklooxygenázy typu 2 (COX-2) v lymfoidních tkáních. Ačkoli výzkumníci identifikovali dokonce COX-2 pozitivní T buňky u HIV-infikovaných jedinců, aktivované monocyty mohou být hlavním zdrojem PGE2; vysoké hladiny COX-2 jsou produkovány de novo po řadě stimulů, zejména lipopolysacharidu (LPS). Cirkulující LPS je skutečně zvýšen u neléčené chronické HIV infekce v důsledku zvýšené translokace mikrobiálního materiálu a koreluje s chronickou imunitní aktivací a progresí onemocnění.

Ve třech předchozích klinických explorativních studiích výzkumníci prokázali, že inhibice COX-2 inhibitory COX-2 (COX-2i) zlepšuje imunitní funkce pacientů s HIV, první dvě studie zahrnovaly pacienty na antiretrovirové léčbě (ART). Ve třetí studii výzkumníci také poprvé prokázali, že léčba COX-2i dokázala snížit chronickou imunitní aktivaci a zlepšit funkce T buněk (účinnost vakcíny závislé na T buňkách) u asymptomatických pacientů infikovaných HIV, kteří neužívali UMĚNÍ. U těchto pacientů byla chronická imunitní aktivace utlumena, jak bylo prokázáno; Hustota CD38 na CD8+ T buňkách (primární cíl) se do 12. týdne studie snížila o 24 %. Toto snížení by mohlo být extrapolováno na možné zlepšení ztráty CD4+ T buněk s 30 CD4 buňkami na ul za rok s přibližnou průměrnou ztrátou CD4 60 na ul za rok. Tato data vytvořila základ pro další podporu této studie prostřednictvím programu výzvy GLOBVAC v rámci Norské výzkumné rady (schválená žádost pro současnou studii).