Terapia immunomodulacyjna i lepsze odpowiedzi na szczepienie przez inhibitor Cox-2 u pacjentów zakażonych wirusem HIV (OUSCOX2)

Obecne badanie opierało się na naszych obserwacjach, że zwiększone poziomy cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP) przyczyniają się do dysfunkcji limfocytów T u pacjentów zakażonych wirusem HIV. W komórkach T cAMP wyzwala szlak hamujący kinazę białkową A (PKA) - Csk - Lck, który hamuje zdarzenia sygnalizacyjne proksymalnego receptora komórek T (TCR). Mechanizm ten może być również zaangażowany w hamującą funkcję limfocytów T regulatorowych.

Badacze postawili hipotezę, że podwyższone poziomy cAMP w limfocytach T osób zakażonych wirusem HIV wynikają ze zwiększonej produkcji prostaglandyny E2 (PGE2) po wywołanej aktywacją ekspresji cyklooksygenazy typu 2 (COX-2) w tkankach limfatycznych. Chociaż badacze zidentyfikowali nawet komórki T dodatnie pod względem COX-2 u osób zakażonych wirusem HIV, aktywowane monocyty mogą być głównym źródłem PGE2; wysokie poziomy COX-2 są wytwarzane de novo po wielu bodźcach, zwłaszcza lipopolisacharydzie (LPS). Krążący LPS jest rzeczywiście zwiększony w nieleczonej przewlekłej infekcji HIV z powodu zwiększonej translokacji materiału drobnoustrojowego i koreluje z przewlekłą aktywacją immunologiczną i postępem choroby.

W trzech poprzednich eksploracyjnych badaniach klinicznych badacze wykazali, że hamowanie COX-2 przez inhibitory COX-2 (COX-2i) poprawia funkcje odpornościowe pacjentów z HIV. Pierwsze dwa badania obejmowały pacjentów leczonych antyretrowirusowo (ART). W trzecim badaniu badacze również po raz pierwszy wykazali, że leczenie COX-2i było w stanie obniżyć przewlekłą aktywację immunologiczną i poprawić funkcje limfocytów T (skuteczność szczepionki zależnej od limfocytów T) u bezobjawowych pacjentów zakażonych wirusem HIV, którzy nie stosowali SZTUKA. U tych pacjentów przewlekła aktywacja immunologiczna była osłabiona, jak wykazano; Gęstość CD38 na limfocytach T CD8+ (pierwszorzędowy punkt końcowy) zmniejszyła się o 24% do 12. tygodnia badania. To zmniejszenie można ekstrapolować na możliwą poprawę utraty limfocytów T CD4+ przy 30 komórkach CD4 na ul rocznie z przybliżoną średnią utratą CD4 wynoszącą 60 na ul rocznie. Dane te stworzyły podstawę do dalszego wsparcia tego badania poprzez program zaproszenia GLOBVAC w ramach Norweskiej Rady ds. Badań (wniosek przyznany na bieżące badanie).