Immunomodulerende therapie en verbeterde vaccinatierespons door Cox-2-remmer bij HIV-geïnfecteerde patiënten (OUSCOX2)

De huidige proef was gebaseerd op onze observaties dat verhoogde niveaus van cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) bijdragen aan de T-celdisfunctie bij HIV-geïnfecteerde patiënten. In T-cellen triggert cAMP een proteïnekinase A (PKA) - Csk - Lck-remmende route die de proximale T-celreceptor (TCR) signaleringsgebeurtenissen remt. Dit mechanisme kan ook betrokken zijn bij de remmende functie van regulerende T-cellen.

De onderzoekers veronderstelden dat verhoogde niveaus van cAMP in T-cellen van HIV-geïnfecteerde personen het gevolg zijn van verhoogde productie van prostaglandine E2 (PGE2) na activering-geïnduceerde expressie van cyclo-oxygenase type 2 (COX-2) in lymfoïde weefsels. Hoewel de onderzoekers zelfs COX-2-positieve T-cellen hebben geïdentificeerd in HIV-geïnfecteerde personen, kunnen geactiveerde monocyten de belangrijkste bron van PGE2 zijn; hoge niveaus van COX-2 worden de novo geproduceerd na een aantal stimuli, met name lipopolysaccharide (LPS). Circulerende LPS is inderdaad verhoogd bij onbehandelde chronische HIV-infectie als gevolg van verbeterde translocatie van microbieel materiaal en correleert met chronische immuunactivatie en ziekteprogressie.

In drie voorgaande klinische onderzoeken hebben de onderzoekers aangetoond dat COX-2-remming door COX-2-remmers (COX-2i) de immuunfuncties van hiv-patiënten verbetert. De eerste twee onderzoeken omvatten patiënten die een antiretrovirale behandeling (ART) kregen. In de derde proef toonden de onderzoekers ook voor het eerst aan dat behandeling met een COX-2i in staat was chronische immuunactivatie te verminderen en T-celfuncties (werkzaamheid van T-celafhankelijk vaccin) te verbeteren bij asymptomatische HIV-geïnfecteerde patiënten die geen KUNST. Bij deze patiënten werd de chronische immuunactivatie getemperd, zoals aangetoond; CD38-dichtheid op CD8+ T-cellen (primair eindpunt) daalde met 24% in studieweek 12. Deze vermindering zou kunnen worden geëxtrapoleerd naar een mogelijke verbetering van CD4+ T-celverlies met 30 CD4-cellen per µl per jaar met een geschat gemiddeld CD4-verlies van 60 per µl per jaar. Deze gegevens vormden de basis voor verdere ondersteuning van deze studie via het GLOBVAC-oproepprogramma onder de Noorse Onderzoeksraad (toegekende aanvraag voor de huidige studie).