Terapia imunomoduladora e respostas vacinais melhoradas por inibidor de Cox-2 em pacientes infectados pelo HIV (OUSCOX2)

O estudo atual foi baseado em nossas observações de que níveis aumentados de monofosfato de adenosina cíclica (cAMP) contribuem para a disfunção das células T em pacientes infectados pelo HIV. Nas células T, o cAMP desencadeia uma via inibitória da proteína quinase A (PKA) - Csk - Lck que inibe os eventos de sinalização do receptor proximal de células T (TCR). Esse mecanismo também pode estar envolvido na função inibitória das células T reguladoras.

Os investigadores levantaram a hipótese de que níveis elevados de cAMP em células T de indivíduos infectados pelo HIV resultam do aumento da produção de prostaglandina E2 (PGE2) após a expressão induzida por ativação da ciclooxigenase tipo 2 (COX-2) em tecidos linfóides. Embora os investigadores tenham identificado até mesmo células T positivas para COX-2 em indivíduos infectados pelo HIV, os monócitos ativados podem ser a principal fonte de PGE2; altos níveis de COX-2 são produzidos de novo após vários estímulos, particularmente lipopolissacarídeos (LPS). O LPS circulante é de fato aumentado na infecção crônica por HIV não tratada devido à translocação aumentada de material microbiano e correlaciona-se com a ativação imune crônica e progressão da doença.

Em três ensaios clínicos exploratórios anteriores, os investigadores demonstraram que a inibição da COX-2 por inibidores da COX-2 (COX-2i) melhora as funções imunes de pacientes com HIV. Os dois primeiros estudos incluíram pacientes em tratamento antirretroviral (ART). No terceiro estudo, os pesquisadores também mostraram pela primeira vez que o tratamento com COX-2i foi capaz de diminuir a ativação imune crônica e melhorar as funções das células T (eficácia da vacina dependente de células T) em pacientes infectados pelo HIV assintomáticos que não usaram ARTE. Nesses pacientes, a ativação imune crônica foi atenuada conforme demonstrado; A densidade de CD38 nas células T CD8+ (ponto final primário) diminuiu 24% na semana 12 do estudo. Essa redução pode ser extrapolada para uma possível melhora na perda de células T CD4+ com 30 células CD4 por ul por ano, com uma média aproximada de perda de CD4 de 60 por ul por ano. Esses dados serviram de base para o apoio adicional a este estudo por meio do programa de chamada GLOBVAC do Conselho de Pesquisa Norueguês (pedido concedido para o estudo atual).