Peroperační versus pooperační kontrola glykémie u kardiochirurgických pacientů

Již dlouhou dobu je známým jevem, že akutní stres organismu vyvolaný například rozsáhlým chirurgickým zákrokem často vede k hyperglykémii, a to i u pacientů bez předchozí anamnézy diabetu. Známé jsou také běžné patofyziologické mechanismy, které jsou za to zodpovědné, jako je zvýšená jaterní glukoneogeneze, zhoršená sekrece inzulínu a snížená inzulínová senzitivita v důsledku protiinzulinového účinku stresových hormonů a prozánětlivých cytokinů nebo změna vylučování glukózy a vyšší renální tubulární resorpce.

Mnoho studií prokázalo negativní vliv zvýšené hladiny glukózy v krvi na různé tkáně a orgány. Bylo zjištěno, že i krátkodobá hyperglykémie výrazně zhoršuje kardiovaskulární funkce u ischemického srdce, zvětšuje velikost nekrózy myokardu, snižuje koronární kolaterální průtok krve, zveličuje ischemicko-reperfuzní poškození buněk a/nebo zhoršuje ischemickou prekondicionaci.

Také další studie identifikovaly četné abnormality vyvolané hyperglykémií, jako je zvýšené riziko trombózy, endoteliální dysfunkce nebo aktivace systémového zánětu, s možnou destabilizací aterosklerotických plátů vedoucí k akutním ischemickým syndromům. Hyperglykémie má také vliv na rozsah poškození ledvin, např. u pacientů po kardiochirurgických operacích a v neposlední řadě byla hyperglykémie spojena se zvýšenými pooperačními infekčními komplikacemi.

Přes všechny tyto skutečnosti byla hyperglykémie donedávna považována za „ochranný“ mechanismus pro pacienty v kritickém stavu, kdy je buňkám nabízeno nadnormální množství snadno dostupné energie. Tento přístup se radikálně změnil díky Leuvenské studii publikované prof. Van den Berghe a jejími kolegy v roce 2001 v New England Journal of Medicine. Tato zásadní studie prokázala, že vyšší hladiny glukózy v krvi u pacientů na jednotce intenzivní péče významně zvyšují riziko orgánových komplikací i celkovou úmrtnost a že naopak můžeme významně snížit jak mortalitu, tak i množství orgánové komplikace spojené s kritickým stavem intenzivní inzulinovou terapií zaměřenou na udržení normoglykémie. Takové výsledky potvrdila i další studie prof. Van den Berghe a jejích kolegů (publikovaná v NEJM 2006), tentokrát provedená na nechirurgických pacientech. Tento fakt byl intenzivisty rychle akceptován, a proto je v dnešní době samozřejmostí, že hladiny glykémie na pooperačních JIP pečlivě sledujeme a udržujeme na normálních hodnotách.

Obě výše uvedené studie jsou pro kardiochirurgické pacienty ještě významnější, protože populace pacientů v první studii z Leuvenu (2001), kde byly výsledky intenzivní inzulinoterapie výraznější ve srovnání s nechirurgickou populací (2006) většinou díky 40% snížení úmrtnosti tvořilo až 63 % pacientů po kardiochirurgických operacích.

Pokud je normoglykemie v pooperační intenzivní péči běžná, pak bývá stabilita glykemie při kardiochirurgickém výkonu zanedbávána. Neexistuje jednoznačné doporučení, kdy je vhodné zahájit intenzivní kontrolu glykémie, zda tak učinit po operaci nebo již během operace. Víme, že pooperační hyperglykémie má na organismus řadu negativních účinků, zatím však nevíme, zda samotné peroperační zvýšení glykémie při kardiologickém či jiném rozsáhlém výkonu s pooperačním udržováním normoglykémie má na organismus negativní nebo prospěšné účinky. Doposud nebyla provedena validní studie, která by na tuto konkrétní otázku odpověděla.

CÍLE PROJEKTU:

Cílem této studie je prokázat, zda plnou peroperační intenzivní kontrolou glykémie sníží výskyt orgánových komplikací ještě výrazněji než pouze pooperační normalizací hyperglykémie, což již prokázaly publikované studie. Navrhovaná studie si klade za cíl doplnit základní Leuvenskou studii o perioperační data a odpovědět tak na otázku, kdy zahájit kontrolu glykémie intenzifikovanou inzulinoterapií u pacientů podstupujících kardiochirurgický výkon.

Rozhodujícím faktorem pro úspěch projektu je také kvalitní protokol kontroly glykémie v perioperační péči. V minulých letech existovala řada různých inzulinových protokolů, které se více či méně úspěšně snažily udržet hladiny glukózy v krvi v normoglykémii. Díky evropské studii CLINICIP (Closed Loop Insulin Infusion for Critically Ill pacientů), které se naše oddělení účastnilo jako klinický partner, měli zkoušející možnost vyhodnotit několik evropských protokolů a porovnat je s počítačovým algoritmem MPC (Model Predictive Control ). Porovnání možností udržet hladiny glykémie v normoglykémii skončilo pozitivně ve prospěch eMPC algoritmu oproti standardním protokolům. Proto se vědci rozhodli použít jeho adaptivní verzi i v tomto projektu pro kontrolu glykémie.

HYPOTÉZA A OČEKÁVANÉ VÝSLEDKY:

Vyšetřovatelé předpokládají, že pokud pooperační normalizace již započaté hyperglykémie může významně snížit výskyt pooperačních komplikací, pak absolutní peroperační kontrola glykémie, díky úplnému blokování negativních vlivů i krátkodobé hyperglykémie, může ještě více zdůraznit snížení pooperační komplikace.

VÝSLEDKOVÁ OPATŘENÍ:

Primární výsledek - prokázat, zda plná blokáda peroperační elevace glykémie dosáhne nižšího výskytu pooperačních orgánových komplikací než u pacientů s přechodným peroperačním vzestupem glykémie. Vyšetřovatelé budou během pooperační hospitalizace pozorovat řadu nežádoucích příhod (nově vyvinuté orgánové dysfunkce) z jakékoli příčiny:

kardiovaskulární (LCO, pooperačně zahájená inotropní podpora nebo intraaortální balónková kontrapulzace, akutní ischemie myokardu, středně těžké až těžké arytmie, kardiopulmonální resuscitace), respirační (akutní pneumonie, fluidothorax > 300 ml, reintubace, syndrom akutní respirační tísně/akutní poškození plic), neurologické (mrtvice, tranzitorní ischemická ataka), gastrointestinální (ileus, žaludeční vřed, gastrointestinální krvácení, hepatopatie, akutní pankreatitida, potřeba parenterální výživy), renální (akutní poškození ledvin definované kritérii RIFLE - stadium Poranění a výše) infekce definované klinickým obrazem a potřeba systémové antibiotické terapie Skórovací systémy (Euroscore, TISS 28, APACHE II, SAPS3)

Sekundární výsledky:

hospitalizační mortalita, doba JIP další vývoj MPC algoritmu

ČASOVÝ HARMONOGRAM:

1. rok- zahájení projektu, založení databáze, nábor pacientů (800) a zpracování dílčích výsledků 2. rok- revize projektu, nábor pacientů (800) a zpracování dílčích výsledků a jejich prezentace 3. rok- revize projektu, nábor pacientů (800), zpracování konečných výsledků a jejich publikace, ukončení studie

METODY:

Typ studie: prospektivní, randomizovaná, kontrolovaná, dvojitě zaslepená Kritéria zařazení: pacienti podstupující kardiochirurgický výkon, muži a ženy ve věku 18-90 let, podepsaný informovaný souhlas Kritéria vyloučení: nesouhlas pacienta, alergie na inzulín nebo jiné složky přidané do roztoku inzulínu Důvody pro vyloučení během studie: opakovaná (dvakrát) velká hypoglykémie Randomizace: při přijetí na OR do dvou stejně velkých skupin (A, B), po podepsaném informovaném souhlasu

A = Skupina intenzivní kontroly glykémie: hladina glukózy v krvi bude udržována kontinuální infuzí inzulínu (Actrapid, Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Dánsko - 50 IU/50 ml FR) podle aktuální glykémie, aby se udržela v mezích normoglykémie (4.4 - 6,1 mmol/l) od přijetí pacienta na operační sál. Odběry budou odebírány v 1 až 4 hodinových intervalech v souladu se stabilitou glykémie a návrhy algoritmu MPC.

B = Skupina standardní kontroly glykémie: hladina glukózy v krvi bude udržována kontinuální infuzí inzulínu (viz výše) v mezích normoglykémie (4,4 - 6,1 mmol/l) po přijetí pacienta na JIP po kardiochirurgickém výkonu. Během operace nebude hyperglykémie rušena dříve, než dosáhne hodnoty 10 mmol/l, poté i.v. byl podán bolus 1-2 IU rychle působícího inzulínu, aby se hodnoty glukózy udržely pod tímto prahem.

Sběr dat: demografické a klinické charakteristiky, BMI, standardní laboratorní nálezy, perioperační orgánové komplikace (respirační, renální, hematologické, imunologické, infekce, hojení ran), odvykání od ventilační podpory, užívání katecholaminů, hospitalizační mortalita, skórování (Euroscore, TISS 28, APACHE II, SAPS)

ZÁVĚR:

Odpověď na otázku, kdy je optimální doba pro zahájení kontroly glykémie u pacientů s předem známým začátkem akutní stresové reakce, by nám dala šanci, pokud se naše hypotéza potvrdí, včas zablokovat negativní účinky hyperglykémie a tím snížit počet pooperačních orgánových komplikací, což by mělo značný význam nejen medicínský, ale i socioekonomický.

Také další zlepšení eMPC na základě klinických dat z této studie poskytne intenzivistům nástroj pro výrazně jednodušší a hlavně přesnější normalizaci glykémie a kontrolu glykémie u kriticky nemocných pacientů, než umožňují současné glykemické protokoly.