Controllo della glicemia perioperatoria rispetto a quella postoperatoria nei pazienti sottoposti a cardiochirurgia

È da molto tempo un fenomeno ben noto che lo stress acuto dell'organismo indotto ad esempio da un intervento chirurgico esteso porta spesso all'iperglicemia, anche in pazienti senza una precedente storia di diabete. Sono anche ben noti i comuni meccanismi fisiopatologici responsabili di ciò, come l'aumentata gluconeogenesi epatica, la ridotta secrezione di insulina e la ridotta sensibilità all'insulina a causa dell'effetto anti-insulina degli ormoni dello stress e delle citochine proinfiammatorie, o un cambiamento nell'escrezione di glucosio e una maggiore riassorbimento tubulare.

Molti studi hanno dimostrato l'effetto negativo dell'elevato livello di glucosio nel sangue su diversi tessuti e organi. È stato riscontrato che anche l'iperglicemia a breve termine compromette marcatamente la funzione cardiovascolare nel cuore ischemico, aumentando le dimensioni della necrosi miocardica, riducendo il flusso sanguigno collaterale coronarico, esagerando il danno cellulare da ischemia-riperfusione e/o compromettendo il precondizionamento ischemico.

Anche altri studi hanno identificato numerose anomalie indotte dall'iperglicemia come aumento del rischio di trombosi, disfunzione endoteliale o attivazione di infiammazione sistemica, con possibile destabilizzazione delle placche aterosclerotiche che portano a sindromi ischemiche acute. L'iperglicemia ha effetto anche sull'entità del danno renale, ad es. nei pazienti dopo chirurgia cardiaca e, ultimo ma non meno importante, l'iperglicemia è stata associata ad un aumento delle complicanze infettive postoperatorie.

Nonostante tutto ciò, l'iperglicemia è stata fino a poco tempo fa considerata un meccanismo "protettivo" per i pazienti in condizioni critiche, quando alle cellule viene offerta una quantità sovranormale di energia facilmente accessibile. Questo approccio è stato radicalmente cambiato grazie allo studio di Leuven pubblicato dal prof.Van den Berghe e dai suoi colleghi nel 2001 sul New England Journal of Medicine. Questo studio fondamentale ha dimostrato che livelli più elevati di glucosio nel sangue nei pazienti in terapia intensiva aumentano significativamente il rischio di complicanze d'organo e un tasso di mortalità complessivo e che, al contrario, possiamo ridurre significativamente sia la mortalità, sia la quantità di complicanze d'organo connesse allo stato critico da una terapia insulinica intensiva volta a mantenere la normoglicemia. Tali risultati sono stati confermati anche da un altro studio della prof. Van den Berghe e colleghi (pubblicato su NEJM 2006), questa volta eseguito su pazienti non chirurgici. Questo fatto è stato rapidamente accettato dagli intensivisti e quindi è oggi un luogo comune per noi monitorare attentamente i livelli di glucosio nel sangue in terapia intensiva postoperatoria e mantenerlo a livelli normali.

Entrambi gli studi sopra citati sono ancora più significativi per i pazienti cardiochirurgici, poiché la popolazione dei pazienti nel primo studio di Leuven (2001), dove i risultati dell'insulinoterapia intensiva erano più distinti rispetto alla popolazione non chirurgica (2006) per lo più grazie ad una mortalità ridotta del 40%, costituita fino al 63% da pazienti sottoposti a cardiochirurgia.

Se la normoglicemia è comune nella terapia intensiva postoperatoria, la stabilità della glicemia durante la cardiochirurgia è solitamente trascurata. Non esiste una chiara raccomandazione su quando sia opportuno iniziare il controllo intensivo della glicemia, se farlo dopo l'intervento o già durante l'intervento. Sappiamo che l'iperglicemia postoperatoria ha molti effetti negativi sull'organismo, tuttavia, non sappiamo ancora se lo stesso innalzamento peroperatorio della glicemia durante interventi cardiaci o altri interventi estensivi con mantenimento postoperatorio della normoglicemia abbia effetti negativi o benefici sull'organismo. Fino ad ora, non è stato ancora eseguito uno studio valido che rispondesse a questa domanda concreta.

GLI OBIETTIVI DEL PROGETTO:

L'obiettivo di questo studio è dimostrare se con il pieno controllo intensivo perioperatorio della glicemia, l'insorgenza di complicanze d'organo sarà ridotta in modo ancora più significativo rispetto alla sola normalizzazione postoperatoria dell'iperglicemia, come è già stato dimostrato da studi pubblicati. Questo studio proposto mira a integrare lo studio fondamentale di Leuven con dati perioperatori e quindi a rispondere alla domanda, quando iniziare il controllo della glicemia mediante un'insulinoterapia intensificata nei pazienti sottoposti a cardiochirurgia.

Un fattore decisivo per il successo del progetto è anche un protocollo di qualità del controllo della glicemia nella cura perioperatoria. Negli anni precedenti ci sono stati diversi protocolli insulinici che hanno cercato più o meno con successo di mantenere i livelli di glucosio nel sangue in normoglicemia. Grazie allo studio europeo CLINICIP (Closed Loop Insulin Infusion for Critically Ill Patients) a cui il nostro Dipartimento ha preso parte come partner clinico, i ricercatori hanno avuto la possibilità di valutare diversi protocolli europei e di confrontarli con l'algoritmo informatico MPC (Model Predictive Control ). Il confronto delle possibilità di mantenere i livelli di glucosio nel sangue in normoglicemia si è concluso positivamente a favore dell'algoritmo eMPC rispetto ai protocolli standard. Pertanto i ricercatori hanno deciso di utilizzare la sua versione adattativa anche in questo progetto per il controllo della glicemia.

LE IPOTESI E I RISULTATI ATTESI:

I ricercatori ipotizzano che se la normalizzazione postoperatoria dell'iperglicemia già iniziata può ridurre significativamente l'insorgenza di complicanze postoperatorie, allora il controllo assoluto della glicemia perioperatoria, grazie al blocco completo delle influenze negative anche dell'iperglicemia a breve termine, può ulteriormente enfatizzare la riduzione della le complicanze postoperatorie.

MISURE DI RISULTATO:

Esito primario: dimostrare se il blocco completo dell'elevazione glicemica perioperatoria raggiungerà una minore incidenza di complicanze d'organo postoperatorie rispetto ai pazienti con un temporaneo aumento peroperatorio della glicemia. Gli investigatori osserveranno una serie di eventi avversi (disfunzioni d'organo di nuova concezione) da qualsiasi causa durante la degenza ospedaliera postoperatoria:

cardiovascolare (LCO, supporto inotropo iniziato dopo l'intervento o contropulsazione del palloncino intra-aortico, ischemia miocardica acuta, aritmie da moderate a gravi, rianimazione cardiopolmonare), respiratorio (polmonite acuta, fluidotorace > 300 ml, reintubazione, sindrome da distress respiratorio acuto/danno polmonare acuto), neurologiche (ictus, attacco ischemico transitorio), gastrointestinali (ileo, ulcera gastrica, emorragia gastrointestinale, epatopatia, pancreatite acuta, necessità di nutrizione parenterale), renali (danno renale acuto definito dai criteri RIFLE - stadio della lesione e superiore) infezioni definite dal quadro clinico e la necessità di una terapia antibiotica sistemica Sistemi di punteggio (Euroscore, TISS 28, APACHE II, SAPS3)

Risultati secondari:

mortalità intraospedaliera, tempo di terapia intensiva ulteriore sviluppo dell'algoritmo MPC

ORARI:

Anno 1- avvio del progetto, creazione di un database, reclutamento dei pazienti (800) ed elaborazione dei risultati parziali Anno 2- revisione del progetto, reclutamento dei pazienti (800) ed elaborazione dei risultati parziali e loro presentazione Anno 3- revisione del progetto, reclutamento di pazienti (800), elaborazione dei risultati finali e loro pubblicazione, conclusione dello studio

METODI:

Tipo di studio: prospettico, randomizzato, controllato, in doppio cieco Criteri di inclusione: pazienti sottoposti a cardiochirurgia, uomini e donne di età compresa tra 18 e 90 anni, consenso informato firmato Criteri di esclusione: dissenso del paziente, allergia all'insulina o ad altri componenti aggiunti alla soluzione insulinica Motivazioni per esclusione durante lo studio: ipoglicemia maggiore ripetuta (due volte) Randomizzazione: al momento del ricovero in sala operatoria in due gruppi ugualmente grandi (A, B), dopo aver firmato il consenso informato

A = Gruppo di controllo intensivo della glicemia: il livello di glucosio nel sangue verrà mantenuto mediante infusione continua di insulina (Actrapid, Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Danemark - 50 IU/50 ml FR) in base alla glicemia effettiva per mantenerla entro i limiti di normoglicemia (4.4 - 6,1 mmol/l) dall'ingresso del paziente in sala operatoria. I campioni verranno prelevati a intervalli da 1 a 4 ore in accordo con la stabilità glicemica e con i suggerimenti dell'algoritmo MPC.

B = Gruppo di controllo standard della glicemia: il livello di glucosio nel sangue sarà mantenuto mediante infusione continua di insulina (vedi sopra) entro i limiti di normoglicemia (4,4 - 6,1 mmol/l) dopo il ricovero del paziente in terapia intensiva dopo intervento di cardiochirurgia. Durante l'intervento chirurgico l'iperglicemia non sarà interferita prima che raggiunga il livello di 10 mmol/l, quindi i.v. è stato somministrato un bolo di 1-2 UI di insulina ad azione rapida per mantenere i valori glicemici al di sotto di questa soglia.

Raccolta dati: caratteristiche demografiche e cliniche, indice di massa corporea, risultati di laboratorio standard, complicanze d'organo perioperatorie (respiratorie, renali, ematologiche, immunologiche, infettive, cicatrizzazione), svezzamento dal supporto ventilatorio, uso di catecolamine, mortalità intraospedaliera, punteggio (Euroscore, TISS 28, APACHE II, SAPS)

CONCLUSIONE:

La risposta alla domanda quando è il momento ottimale per iniziare il controllo della glicemia in pazienti con inizio noto in anticipo di reazione acuta da stress ci darebbe la possibilità, se la nostra ipotesi sarà confermata, di bloccare nel tempo gli effetti negativi dell'iperglicemia e quindi di diminuire il numero delle complicanze d'organo postoperatorie, che avrebbero una notevole importanza non solo medica, ma anche socio-economica.

Inoltre, un ulteriore miglioramento dell'eMPC basato sui dati clinici di questo studio fornirà agli intensivisti uno strumento per la normalizzazione e il controllo della glicemia notevolmente più semplici e principalmente più accurati nei pazienti critici rispetto a quelli consentiti dai recenti protocolli della glicemia.