Retrospektivní studie: Účinnost a bezpečnost chlorambucilu + rituximabu u pacientů s CLL

Nemoc: přehled léčby Chronická lymfocytární leukémie (B-CLL) je nejrozšířenější leukémií dospělých v západních zemích (6,7 % non-Hodgkinových lymfomů- NHL). Incidence je 2-6 případů na 100 000 osob za rok se zvyšuje s věkem a dosahuje míry výskytu asi 13/100 000 v 65 letech, střední věk nástupu onemocnění. V současnosti se pro CLL používají dva klinické stagingové systémy (Rai a Binet staging systems), které umožňují hrubé rozdělení pacientů do tří prognostických skupin: dobrá, střední a špatná prognóza. Klinický průběh sahá od indolentního chování (Rai 0, Binet A) s dlouhodobým přežitím až po agresivní onemocnění s mediánem přežití 2 roky (Rai III a IV, Binet C). S včasnou terapií (Binetovo stadium A a B) je spojen přínos z hlediska přežití. Léčba se obvykle zahajuje, když pacient postoupí do pokročilého stadia (Binetovo stadium C) a/nebo se stane symptomatickým (horečka, noční pocení, ztráta hmotnosti). Chemoimunoterapeutické režimy založené na purinových analogech jsou nyní považovány za standard péče o fit pacienty s B-CLL (Fludarabine-Cyclophosphamyde-Rituximab, režim FCR). Ale stárnutí hostitele a biologické rysy onemocnění jsou kritickými problémy při výběru terapie. Režim FCR může mít za následek významnou myelosupresi a vysokou míru časných a pozdních infekcí, zejména u starších pacientů s B-CLL, což naznačuje, že může být příliš toxický, a proto nevhodný pro velkou subpopulaci starších a komorbidních pacientů postižených B-CLL. CLL/SLL.

Odůvodnění Chlorambucil, alkylační činidlo, byl standardní léčbou první linie pro B-CLL/SLL před vývojem purinových analogů a monoklonálních protilátek. Později studie fáze III prokázaly zlepšení ORR a prodloužení PFS se samotným fludarabinem. Další zlepšení bylo dosaženo přidáním cyklofosfamidu k fludarabinu. Fludarabin v kombinaci s cyklofosfamidem a monoklonální anti-CD20 protilátkou Rituximab se nakonec stal standardní terapií první volby pro pacienty s CLL ve věku 18 až 65 let. Současně režim FCR vykazoval významnou míru časné toxicity sestávající z myelosuprese a infekce a také vysokou míru pozdní infekce. Údaje, které ukázal Hallek et al, uvádějí míru hematologické toxicity stupně 3-4 a celkových infekcí 56 % a 25 %. Uvedli 8 úmrtí souvisejících s léčbou (2 %), z toho pět v důsledku infekcí a 4 úmrtí před 3. cyklem. Tam et al také uvádí riziko 10% pozdní infekce během prvního roku remise po léčbě FCR. Nízká dávka FCR byla hodnocena jako alternativní možnost vykazující nižší míru neutropenie, aniž by došlo ke snížení míry odpovědi. Nicméně bylo prokázáno, že snižuje PFS a nebylo hodnoceno u starší nebo zdravotně nezpůsobilé populace. Alternativní léčba (tj. nízká dávka fludarabinu, nízká dávka fludarabinu plus cyklofosfamid, samotný rituximab) byla zkoumána ve studiích fáze II u starších a/nebo zdravotně nezpůsobilých pacientů s CLL. Vzhledem k tomu, že velikosti kohorty byly malé, nebylo možné učinit žádná definitivní doporučení pro klinickou praxi. Asi tři čtvrtiny pacientů s CLL jsou starší 65 let. Údaje ze studie CLL 5 fáze III GCLLSG (německá studijní skupina CLL) porovnávající fludarabin vs. chlorambucil v tomto nastavení pacientů (střední věk 70 let, rozmezí 65–80 let) neukázaly žádné rozdíly v OS a PFR mezi fludarabinem a Chl, a to navzdory vyšší procento CR a ORR s fludarabinem. To naznačuje, že u starších pacientů s B-CLL nepředstavuje fludarabin samotný velký přínos s ohledem na Chl jako léčbu první linie. Nicméně míra kompletní odpovědi (CR) u chlorambucilu v první linii v monoterapii je relativně nízká (až 7 %), stejně jako celkové odpovědi (přibližně 65 %). Probíhají studie fáze II, aby se zjistila účinnost a bezpečnost Rituximabu v kombinaci s Chl u dříve neléčených pacientů postižených B-CLL.