Retrospektiv studie: Effekt og sikkerhet av klorambucil + rituximab hos CLL-pasienter

Sykdom: behandlingsoversikt Kronisk lymfatisk leukemi (B-CLL) er den mest utbredte voksenleukemien blant vestlige land (6,7 % non-Hodgkin-lymfomer-NHL). Insidensraten er 2-6 tilfeller per 100.000 person per år øker med alderen og når en insidensrate på ca. 13/100.000 ved 65 år, median alder for debut av sykdommen. Det er to kliniske stadiesystemer i bruk for CLL (Rai og Binet staging systems) som tillater en grov inndeling av pasienter i tre prognostiske grupper: god, middels og dårlig prognose. Det kliniske forløpet spenner fra en indolent atferd (Rai 0, Binet A) med langtidsoverlevelse til en aggressiv sykdom med en median overlevelse på 2 år (Rai III og IV, Binet C). Det er ikke-overlevelsesgevinst forbundet med en tidlig terapi (Binet stadium A og B). Behandlingen startes vanligvis når pasienten går videre til avansert stadium (Binet stadium C) og/eller blir symptomatisk (feber, nattesvette, vekttap). Purin-analogbaserte kjemo-immunoterapiregimer anses nå som standardbehandlingen for pasienter med B-CLL (Fludarabin-Cyclophosphamyde-Rituximab, FCR-regime). Men aldring av verten og biologiske trekk ved sykdommen er kritiske spørsmål ved valg av terapi. FCR-kuren kan resultere i betydelig myelosuppresjon og en høy grad av tidlige og sene infeksjoner, spesielt hos eldre pasienter med B-CLL, noe som tyder på at det kan være for giftig og derfor uegnet for den store underpopulasjonen av eldre og komorbide pasienter som er rammet av B- CLL/SLL.

Begrunnelse Klorambucil, et alkyleringsmiddel, var standard førstelinjebehandling for B-CLL/SLL før utviklingen av purinanalogene og monoklonale antistoffer. Senere viste fase III-studier en forbedret ORR og en forlengelse av PFS med fludarabin alene. En ytterligere forbedring ble oppnådd ved tilsetning av cyklofosfamid til Fludarabin. Etter hvert ble Fludarabin i kombinasjon med cyklofosfamid og det monoklonale anti-CD20-antistoffet Rituximab standard førstelinjebehandling for CLL-pasienter 18 til 65 år. Samtidig viste FCR-kuren en betydelig grad av tidlig toksisitet bestående av myelosuppresjon og infeksjon og også en høy forekomst av sen infeksjon. Data vist av Hallek et al rapporterte en grad av grad 3-4 hematologisk toksisitet og totale infeksjoner på henholdsvis 56 % og 25 %. De rapporterte 8 behandlingsrelaterte dødsfall (2 %), fem av disse på grunn av infeksjoner og 4 dødsfall som skjedde før 3. syklus. Tam et al har også rapportert en risiko for 10 % av sen infeksjon for det første året med remisjon etter FCR-behandling. Lavdose FCR ble evaluert som et alternativt alternativ som viste en lavere rate av nøytropeni, uten reduksjon av responsrate. Likevel ble det vist å redusere PFS, og det har ikke blitt evaluert hos eldre eller medisinsk uegnet befolkning. Alternative behandlinger (dvs. lavdose fludarabin, lavdose fludarabin pluss cyklofosfamid, rituximab alene) har blitt utforsket i fase II-studier hos eldre og/eller medisinsk uegnede pasienter med KLL. Siden kohortstørrelsene var små, kunne imidlertid ingen definitive anbefalinger gis for klinisk praksis. Omtrent tre fjerdedeler av CLL-pasienter er over 65 år. Data fra CLL 5 fase III-studien av GCLLSG (tysk CLL-studiegruppe) som sammenlignet fludarabin vs Chlorambucil i denne pasientgruppen (median alder 70 år, område 65-80 år) viste ingen forskjeller i OS og PFR mellom Fludarabin og Chl, til tross for en større prosentandel av CR og ORR med Fludarabin. Dette tyder på at hos eldre B-KLL-pasienter, representerer ikke Fludarabin alene en stor fordel med hensyn til Chl som førstelinjebehandling. Imidlertid er ratene for fullstendig respons (CR) med førstelinjeklorambucil-enkeltmiddel relativt lave (opptil 7 %), og det samme er generelle responser (omtrent 65 %). Fase II-studier pågår for å undersøke effektiviteten og sikkerheten til Rituximab i kombinasjon med Chl hos tidligere ubehandlede pasienter påvirket av B-CLL.