Retrospektiv undersøgelse: Effekt og sikkerhed af Chlorambucil + Rituximab hos CLL-patienter

Sygdom: behandlingsoversigt Kronisk lymfatisk leukæmi (B-CLL) er den mest udbredte voksenleukæmi blandt vestlige lande (6,7 % non-Hodgkin-lymfomer-NHL). Incidensraten er 2-6 tilfælde pr. 100.000 person om året stigende med alderen og når en incidensrate på omkring 13/100.000 ved 65 år, median alder for debut af sygdommen. Der er i øjeblikket to kliniske stadiesystemer i brug til CLL (Rai og Binet stadiesystemer), hvilket muliggør en grov opdeling af patienter i tre prognostiske grupper: god, mellemliggende og dårlig prognose. Det kliniske forløb spænder fra en indolent adfærd (Rai 0, Binet A) med langtidsoverlevelse til en aggressiv sygdom med en medianoverlevelse på 2 år (Rai III og IV, Binet C). Der er ikke-overlevelsesfordele forbundet med en tidlig terapi (Binet-stadie A og B). Behandlingen påbegyndes sædvanligvis, når patienten udvikler sig til det fremskredne stadium (Binet stadium C) og/eller bliver symptomatisk (feber, nattesved, vægttab). Purin-analogbaserede kemo-immunoterapi-regimer betragtes nu som standardbehandlingen for raske patienter med B-CLL (Fludarabin-Cyclophosphamyde-Rituximab, FCR-regimen). Men ældning af værten og biologiske træk ved sygdommen er kritiske spørgsmål i valget af terapi. FCR-kuren kan resultere i betydelig myelosuppression og en høj grad af tidlige og sene infektioner, især hos ældre patienter med B-CLL, hvilket tyder på, at det kan være for giftigt og derfor uegnet til den store underpopulation af ældre og komorbide patienter, der er ramt af B- CLL/SLL.

Begrundelse Chlorambucil, et alkyleringsmiddel, var den første standardbehandling af B-CLL/SLL før udviklingen af ​​purinanalogerne og monoklonale antistoffer. Senere viste fase III forsøg en forbedret ORR og en forlængelse af PFS med fludarabin alene. En yderligere forbedring blev opnået ved tilsætning af Cyclophosphamid til Fludarabin. Til sidst blev Fludarabin i kombination med cyclophosphamid og det monoklonale anti-CD20-antistof Rituximab standard førstelinjebehandlingen for CLL-patienter i alderen 18 til 65 år. Samtidig viste FCR-kuren en signifikant grad af tidlig toksicitet bestående af myelosuppression og infektion og også en høj grad af sen infektion. Data vist af Hallek et al rapporterede en grad af hæmatologisk toksicitet af grad 3-4 og samlede infektioner på henholdsvis 56 % og 25 %. De rapporterede 8 behandlingsrelaterede dødsfald (2%), heraf fem på grund af infektioner og 4 dødsfald, der fandt sted før 3. cyklus. Også er blevet rapporteret af Tam et al en risiko på 10% af sen infektion i det første år af remission efter FCR-behandling. Lav-dosis FCR blev evalueret som en alternativ mulighed, der viste en lavere frekvens af neutropeni, uden reduktion af responsrate. Ikke desto mindre blev det påvist at reducere PFS, og det er ikke blevet evalueret i den ældre eller medicinsk uegnede befolkning. Alternative behandlinger (dvs. lavdosis fludarabin, lavdosis fludarabin plus cyclophosphamid, rituximab alene) er blevet undersøgt i fase II forsøg hos ældre og/eller medicinsk uegnede patienter med CLL. Da kohortestørrelserne var små, kunne der dog ikke gives endelige anbefalinger til klinisk praksis. Omkring tre fjerdedele af CLL-patienter er mere end 65 år. Data fra CLL 5 fase III-studiet af GCLLSG (tysk CLL-studiegruppe), der sammenlignede fludarabin vs chlorambucil i denne patientgruppe (medianalder 70 år, interval 65-80 år) viste ingen forskelle i OS og PFR mellem Fludarabin og Chl, på trods af en større procentdel af CR og ORR med Fludarabin. Dette tyder på, at Fludarabin alene hos ældre B-CLL-patienter ikke repræsenterer en større fordel med hensyn til Chl som frontlinjebehandling. Hyppigheden af ​​komplet respons (CR) med frontline Chlorambucil enkeltstof er dog relativt lav (op til 7 %) og det samme er de overordnede responser (ca. 65 %). Fase II-forsøg er i gang for at undersøge effektiviteten og sikkerheden af ​​Rituximab i kombination med Chl hos tidligere ubehandlede patienter ramt af B-CLL.