Estudo Retrospectivo: Eficácia e Segurança de Clorambucil + Rituximabe em Pacientes com LLC

Doença: visão geral do tratamento A leucemia linfocítica crônica (B-CLL) é a leucemia adulta mais prevalente entre os países ocidentais (6,7% dos linfomas não Hodgkin - LNH). A taxa de incidência é de 2-6 casos por 100.000 pessoa por ano aumentando com a idade e atingindo uma taxa de incidência de cerca de 13/100.000 aos 65 anos, idade mediana de início da doença. Existem dois sistemas de estadiamento clínico atualmente em uso para LLC (sistemas de estadiamento Rai e Binet), permitindo uma divisão aproximada dos pacientes em três grupos prognósticos: bom, intermediário e mau prognóstico. O curso clínico varia de um comportamento indolente (Rai 0, Binet A) com sobrevida de longo prazo a uma doença agressiva com sobrevida média de 2 anos (Rai III e IV, Binet C). Não há benefício de sobrevida associado a uma terapia precoce (estágios A e B de Binet). O tratamento geralmente é iniciado quando o paciente progride para o estágio avançado (estágio Binet C) e/ou torna-se sintomático (febre, sudorese noturna, perda de peso). Os regimes de quimioimunoterapia baseados em análogos de purina são agora considerados o padrão de tratamento para pacientes aptos com B-CLL (fludarabina-ciclofosfamida-rituximabe, regime FCR). Mas o envelhecimento do hospedeiro e as características biológicas da doença são questões críticas na escolha da terapia. O regime FCR pode resultar em mielossupressão significativa e uma alta taxa de infecções precoces e tardias, especialmente em pacientes idosos com B-CLL, sugerindo que pode ser muito tóxico e, portanto, inadequado para a grande subpopulação de idosos e pacientes com comorbidade afetados por B-CLL LLC/SLL.

Racional Clorambucil, um agente alquilante, foi o tratamento padrão de primeira linha para B-CLL/SLL antes do desenvolvimento dos análogos de purina e anticorpos monoclonais. Mais tarde, os ensaios de fase III mostraram uma ORR melhorada e um prolongamento da PFS apenas com fludarabina. Uma melhoria adicional foi obtida com a adição de Ciclofosfamida à Fludarabina. Eventualmente, a Fludarabina em combinação com a Ciclofosfamida e o anticorpo monoclonal anti-CD20 Rituximabe tornou-se a terapia padrão de primeira linha para pacientes com LLC de 18 a 65 anos de idade. Ao mesmo tempo, o regime FCR mostrou uma taxa significativa de toxicidade precoce consistindo em mielossupressão e infecção e também uma alta taxa de infecção tardia. Os dados apresentados por Hallek et al relataram uma taxa de toxicidade hematológica de grau 3-4 e infecções totais de 56% e 25%, respectivamente. Eles relataram 8 óbitos relacionados ao tratamento (2%), cinco deles devido a infecções e 4 óbitos ocorridos antes do 3º ciclo. Também foi relatado por Tam et al um risco de 10% de infecção tardia no primeiro ano de remissão após o tratamento FCR. FCR de baixa dose foi avaliada como uma opção alternativa mostrando uma menor taxa de neutropenia, sem redução da taxa de resposta. No entanto, foi demonstrado que reduz o PFS e não foi avaliado em idosos ou população clinicamente inapta. Tratamentos alternativos (ou seja, baixa dose de fludarabina, baixa dose de fludarabina mais ciclofosfamida, apenas rituximabe) foram explorados em estudos de fase II em idosos e/ou pacientes clinicamente inaptos com LLC. Como os tamanhos das coortes eram pequenos, no entanto, nenhuma recomendação definitiva poderia ser feita para a prática clínica. Cerca de três quartos dos pacientes com LLC têm mais de 65 anos. Os dados do estudo de fase III da LLC 5 do GCLLSG (grupo de estudo da LLC alemã) comparando fludarabina versus clorambucil neste cenário de pacientes (idade média de 70 anos, faixa de 65 a 80 anos) não mostraram diferenças em OS e PFR entre fludarabina e Chl, apesar uma maior porcentagem de CR e ORR com Fludarabina. Isso sugere que em pacientes idosos com LLC-B, a Fludarabina sozinha não representa um grande benefício em relação à Chl como terapia de primeira linha. No entanto, as taxas de resposta completa (CR) com agente único de Clorambucil de linha de frente são relativamente baixas (até 7%), assim como as respostas gerais (aproximadamente 65%). Ensaios de fase II estão em andamento para investigar a eficácia e segurança do Rituximab em combinação com Chl em pacientes não tratados previamente afetados por B-CLL.